关键词：CAR T细胞疗法；自身免疫疾病；B细胞；治疗策略；Nature Reviews Rheumatology

近年来，嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法在治疗某些B细胞来源的恶性肿瘤方面取得了显著进展，这种疗法通过基因工程技术，将T细胞改造成能够特异性识别并清除表达特定抗原的细胞。CAR T细胞疗法的成功应用开辟了治疗自身免疫疾病的新途径，尤其是在针对B细胞介导的自身免疫疾病中，通过深度消耗B细胞，包括自身反应性B细胞克隆，可能恢复正常的免疫功能，实现所谓的“免疫重置”。然而，CAR T细胞疗法在自身免疫疾病中的应用仍处于起步阶段，面临诸多挑战，包括如何选择合适的患者、确定合适的靶点、评估疗效和安全性、以及管理可能的副作用等。此外，不同患者对CAR T细胞疗法的反应存在个体差异，部分患者可能因为遗传多态性等因素而对治疗无反应。

2024年8月6日，Georg Schett 等多位研究学者们在国际著名期刊 Nature Reviews Rheumatology 上发表题为 Advancements and challenges in CAR T cell therapy in autoimmune diseases 的研究论文【1】。本研究聚焦于CAR T细胞疗法在自身免疫疾病中的进展和挑战，旨在为临床医生和科学家提供关于CAR T细胞疗法在这一领域应用的深入理解，并探讨如何优化治疗策略，以提高疗效和安全性，改善患者的生活质量。

主要研究内容和结果

1.CAR T细胞疗法的基本原理

Basic principles of CAR T cell therapy

CAR T细胞疗法通过基因工程将嵌合抗原受体（CAR）嵌入T细胞等免疫细胞，利用CAR的细胞外区域特异性识别抗原，并通过细胞内区域的共刺激信号（如CD28或4-1BB和CD3ζ链）激活T细胞。当前的CAR T细胞治疗主要采用自体T细胞，并通过慢病毒载体进行CAR的导入。

正在开发中的几种新CAR T细胞疗法可能对未来自身免疫疾病的治疗产生影响。这些新方法包括使用来自健康供体、脐带血或诱导多能干细胞的同种异体CAR表达细胞，这些“现成的”细胞可立即使用。为防止异体排斥或移植物抗宿主病，这些细胞在应用前需进行基因编辑，例如去除TCR和MHC I类及II类基因。同时，为避免NK细胞介导的破坏，可能需要共表达如HLA-E的NK细胞抑制配体。尽管已有初步数据支持同种异体CAR表达细胞在急性白血病患者中的疗效和耐受性，但其在自身免疫疾病中的应用仍在探索中。

此外，正在探索改进CAR插入效应细胞的方法，包括使用脂质纳米颗粒（LNPs）装载CAR编码mRNA或CRISPR-Cas9基因编辑有效载荷，以及开发体内CAR方法，通过注射“靶向”LNPs直接在体内表达CAR。还有研究在开发新的CAR构建体，如CAAR细胞和CATCR细胞，以及能够切换目标而无需重新设计T细胞的“超CAR”系统。这些新技术虽然有前景，但其在治疗自身免疫疾病中的效果和安全性仍待验证。

图1. 用于自身免疫性疾病中CAR T细胞生成的载体构建体

图2. 基于CAR的治疗方法范围

2.输注后 CAR T 细胞介导的 B 细胞耗竭

Post-infusion CAR T cell-mediated B cell elimination

输注CAR T细胞后，它们迅速杀死目标B细胞并进行扩增，能有效穿透血脑屏障等障碍，消除组织深处的B细胞，包括自身反应性B细胞克隆。与常规治疗自身免疫疾病的药物相比，CAR T细胞疗法能更深入地清除组织中的B细胞，中断自身抗体生产和抗原呈递，降低T细胞激活。尽管这种疗法为自身免疫疾病提供了新的治疗途径，但目前接受治疗的患者数量有限，且治疗过程需要多学科团队合作，涉及严格的患者筛选、评估和治疗前后的管理。

图3. 治疗性B细胞耗竭的方法和功能后果

3.适应症：选择“正确”的疾病和“正确”的患者

Indication: choosing the ‘right’ disease & selecting the ‘right’ patient

至今，CAR T细胞疗法已被用于治疗包括系统性红斑狼疮（SLE）、系统性硬化症、重症肌无力和多发性硬化症在内的自身免疫疾病，这些疾病共同特征是B细胞和自身抗体在病理发生中起核心作用。由于CAR T细胞能深度耗竭B细胞，包括消除自身反应性B细胞克隆，因此只有真正由B细胞驱动的疾病才可能对这种治疗有反应。然而，对于没有显著B细胞病理成分的慢性炎症性疾病，如牛皮癣、炎症性肠病和强直性脊柱炎，CAR T细胞治疗可能无效，这些疾病可能需要其他基于细胞的治疗策略。

CAR T细胞疗法主要用于治疗对常规治疗有抵抗性且面临器官衰竭或死亡风险的重症患者。尽管其能持续抑制炎症，但对已遭受较大程度器官损伤的患者，其逆转作用有限。理想的CAR T细胞治疗患者是那些对治疗有抵抗性但器官损伤较小的个体，以便他们能从治疗中获得最大益处。目前，临床试验开始纳入已尝试过至少两种免疫抑制治疗但尚未用尽所有治疗选项的患者，以期早期干预预防永久性器官损伤。治疗前需评估器官损伤，确保患者能够承受潜在副作用。如果疗效积极，未来可能考虑将其作为早期治疗选项，尤其是对于高风险患者。对于轻至中度自身免疫疾病，CAR T细胞疗法可能不是首选。此外，治疗前需考虑患者的疫苗接种状态，因为患者在B细胞缺失期间会经历疫苗应答受损。

4.选择细胞治疗的靶点

Choosing the target of cell therapy

大多数自身免疫疾病的CAR T细胞疗法使用靶向CD19的CAR T细胞，因为CD19在B细胞分化过程中广泛表达，有助于耗竭包括前体在内的各种B细胞。尽管CD19在中枢神经系统的某些细胞上有表达，可能与治疗中的神经毒性有关，但相较于靶向CD20，它提供了更广泛的B细胞靶向。BCMA作为另一个靶点，可能对那些经CD19靶向治疗后复发的患者特别有用。同时靶向CD19和BCMA或单独靶向BCMA可能适用于自身抗体主要由浆细胞产生的患者。CD38是另一个有潜力的靶点，它在多种细胞类型上表达，可能结合了早期B细胞耗竭和抗体产生细胞靶向的优势。此外，与恶性肿瘤相比，自身免疫疾病中B细胞的可塑性和突变率较低，降低了免疫逃逸的风险。未来，CAR Treg细胞可能提供一种新的治疗策略，但目前其疗效尚待验证。

5.淋巴细胞耗竭的作用

The role of lymphodepletion

淋巴细胞耗竭被认为是CAR T细胞治疗成功的关键组成部分，它通过减少淋巴细胞数量来促进CAR T细胞在抗原识别后的（稳态）扩增，允许少量的CAR T细胞在体内扩增并对所有体腔的B细胞进行深度耗竭。常用的淋巴细胞耗竭疗法是环磷酰胺和氟达拉滨的组合，这一方案对于B细胞恶性肿瘤中的抗CD19 CAR T细胞治疗至关重要。尽管在治疗自身免疫疾病时是否一定需要淋巴细胞耗竭疗法尚不明确，但由于患者通常具有完整的、极少化疗预处理的、经常过度激活的T细胞系统和正常的骨髓细胞储备，这些细胞储备能够与CAR T细胞竞争，因此可能需要这样的方案。此外，淋巴细胞耗竭还可能有助于重置免疫系统，短期内深度耗尽T细胞可能有助于更好地重建原始B细胞和部分T细胞免疫系统。虽然淋巴细胞耗竭疗法可能在治疗自身免疫疾病的早期阶段部分支持CAR T细胞治疗的疗效，但这种方法不太可能对长期无药物缓解有所贡献。尽管如此，目前的数据表明，淋巴细胞耗竭疗法可能是自身免疫疾病中有效CAR T细胞治疗的重要组成部分，尽管在不危及自身免疫性疾病疗效的情况下，可能会减少剂量。重要的是，短期的淋巴细胞耗竭方案并不足以解释CAR T细胞治疗的持续中期和长期有益效果。

6.CAR T细胞治疗后的患者监测

Patient monitoring following CAR T cell therapy

长期跟踪对于接受CAR T细胞治疗的患者至关重要，特别是那些因自身免疫疾病接受实验性治疗的患者。FDA建议对所有接受细胞治疗的患者进行终身监测，以预防细胞因子释放综合征、神经和骨髓毒性以及继发性恶性肿瘤。CAR T细胞的扩增是其体内功能性的早期指标，可以通过流式细胞术或实时PCR检测。定期监测B细胞以检测它们的耗尽和恢复，这对于评估治疗效果非常重要。此外，需要监测免疫球蛋白水平和疫苗滴度，以指导免疫球蛋白替代和重新接种疫苗的需求。还需要监测免疫细胞亚群的动态，特别是CD4 T辅助细胞，以评估机会性感染的风险。自身抗体的监测也很重要，以评估疾病活动和治疗的临床影响。此外，患者的生活质量变化和器官功能的监测也是必要的。对于所有CAR T细胞治疗患者，尤其是年轻患者，需要长期甚至终身的监测，以确保评估罕见事件的风险，如继发性恶性肿瘤。

7. CAR T细胞治疗的前、中、后期的伴随治疗

Concomitant treatments before, during and after CAR T cells

在CAR T细胞疗法的背景下，为了提高安全性和有效性，同时进行的伴随治疗，包括在CAR T细胞疗法前逐渐减少传统免疫抑制治疗，管理CAR T细胞疗法期间的毒性，并治疗CAR T细胞疗法后的潜在复发。具体措施包括：减少免疫抑制剂的使用，如环磷酰胺、麦考酚酸莫非特和钙调磷酸酶抑制剂，以避免影响CAR T细胞产品的制造或质量；在细胞收集到治疗之间的等待期间，可能需要使用糖皮质激素作为“桥接”治疗以控制自身免疫疾病；对于年轻女性患者，考虑到生育能力的重要性，可能需要考虑组织或卵子的收集和冷冻保存；CAR T细胞疗法通常伴随着抗感染和癫痫治疗，以防止与CAR T细胞疗法相关的神经毒性；在抗CD19 CAR T细胞输注后，应避免同时抑制B细胞和T细胞，以减少机会性感染的风险，且在B细胞完全恢复前，应避免使用可能影响T细胞功能的免疫抑制剂。此外，低剂量的糖皮质激素似乎不会影响CAR T细胞的增殖和活性。

8. 疾病复发的管理

Management of flares and disease relapse

尽管抗CD19 CAR T细胞疗法的患者尚未出现自身免疫疾病复发，但这种风险仍然存在。由于疗法主要作用于B细胞，可能无法清除产生自身抗体的CD19阴性浆细胞和病理性T细胞，从而可能导致疾病复发或耐药性。治疗复发可能需重启免疫抑制或进行二次CAR T细胞输注，具体方法视疾病严重程度而定。例如，SLE患者可参照现有指南，轻度复发可能使用短期糖皮质激素，中重度则需其他免疫抑制剂。晚期复发可能考虑使用冷冻保存的CAR T细胞重新治疗，但这可能涉及额外的淋巴细胞消耗和相关毒性。若存在CAR T细胞构建的免疫原性问题，可能需要考虑完全人源化的CAR T细胞构建。对于早期复发，可能探索其他CAR T细胞构建，如针对浆细胞的CD38或BCMA CAR T细胞。同时，还需考虑CAR T细胞疗法是否提高了患者对传统治疗的敏感性。

9. CAR T细胞相关毒性

CAR T cell-associated toxicities

CAR T细胞疗法可能引发由炎症和细胞因子释放引起的短期毒性反应，包括细胞因子释放综合征和其他相关症状。但在自身免疫疾病患者中，这些严重毒性的发生率较低，可能与B细胞数量较少有关。治疗主要采用糖皮质激素或IL-6中和抗体，且患者在接受输注后的最初10-14天需要密切监测。长期监测也很重要，用于评估感染风险、B细胞重建、药物停用对感染风险的影响及癌症风险。目前没有证据显示CAR T细胞疗法会增加癌症风险，尽管FDA报告了接受该疗法的患者中有T细胞淋巴瘤的病例，但没有证据表明CAR T细胞直接导致恶性转化。因此，需要对患者进行长期跟踪和风险评估，并在出现T细胞恶性肿瘤时进行深入调查。

10. 其他挑战和注意事项

Other challenges and considerations

目前由于缺乏对照组试验，CAR T细胞疗法在自身免疫疾病中的疗效和风险尚未有明确结论。其临床发展路径需综合考虑风险与收益，可能需通过单臂研究或设立非安慰剂对照组来验证。此外，治疗成本和长期效果观察对评估其经济可行性和安全性至关重要。

编者按：

临床意义和科研启发：

CAR T细胞治疗为自身免疫疾病提供了一种新的治疗策略，但目前仍处于早期阶段。未来的研究需要解决包括如何优化CAR T细胞的设计、提高治疗的安全性、减少长期毒性以及如何选择合适的患者等问题。此外，需要开展更多的临床试验来验证CAR T细胞治疗在自身免疫疾病中的疗效，并探索其在不同疾病中的适用性。随着研究的深入，CAR T细胞疗法有望成为治疗自身免疫疾病的有力工具。

期待更多类似高质量研究，给患者带来更优的临床诊疗策略。

原文链接：

https://doi.org/10.1038/s41584-024-01139-z

声明：

本文只是分享和解读公开的研究论文及其发现，以作科学文献记录和科研启发用；并不代表作者或本公众号的观点，更不代表本公众号认可研究结果或文章。

为了给大家提供一个完整而客观的信息视角，我们有时会分享有冲突或不同的研究结果。请大家理解，随着对疾病的研究不断深入，新的证据有可能修改或推翻之前的结论。

作者：Amber Wang，编辑：Jessica，微信号：Healsanq。助理：ChatGPT

本公司产品推荐：

1.22246-07-7  https://www.bicbiotech.com/product_detail.php?id=5475

2.90417-95-1  https://www.bicbiotech.com/product_detail.php?id=5476

3.1121-18-2  https://www.bicbiotech.com/product_detail.php?id=5477

4.959236-72-7  https://www.bicbiotech.com/product_detail.php?id=5478

5.553-27-5  https://www.bicbiotech.com/product_detail.php?id=5479