文章来源： BioDialectics
类器官在肿瘤学研究和个性化医学中的价值被证明可以准确预测患者对抗癌药物的反应。源自患者的类器官（源自原发健康或肿瘤组织样本的三维（3D）结构）由于其能够保存亲代组织形态、遗传和功能特征，正在成为强大的临床前模型。
尽管类器官本身缺乏免疫区室，但补充免疫细胞使其不仅可以用于化疗或靶向治疗的临床前测试，还可以用于免疫治疗，表明类器官可用于测试和提高癌症免疫治疗药物的疗效，并针对有高反应机会的患者调整其临床应用。然而，基于类器官的免疫生态学模型在很大程度上忽略了癌症免疫疗法在健康组织中的毒性，成为药物有效临床转化的主要障碍。
近期，来自瑞士巴塞尔罗氏创新中心的研究人员在Nature Biomedical Engineering 期刊发表《Analysis of off-tumour toxicities of T-cell-engaging bispecific antibodies via donor-matched intestinal organoids and tumouroids》研究论文，研究通过健康肠道类器官来评估双特异性抗体（TCBs）药物的安全性，结果显示类器官-免疫细胞共培养物能够捕捉动物模型忽视的临床毒性，揭示TCB触发上皮杀伤的基本机制，并指导免疫肿瘤学药物的临床应用优化。
研究应用健康的肠道类器官，并与PBMC共培养，进行免疫细胞，对其进行标志物和免疫细胞表征，同时采用CEA和上皮细胞粘附分子(EpCAM)靶向双特异性抗体（TCBs）双特异性抗体进行靶向肿瘤外毒性检测，结果显示构建的类器官可以为健康器官中靶向TCB介导的毒性建模提供一个强大而敏感的系统。
使用多重免疫荧光（mIF）技术并单细胞分辨率对匹配的健康和肿瘤类器官中进行联合疗效和安全性研究，结果发现靶向上皮细胞粘附分子(EpCAM)的TCBs导致健康类器官中的细胞凋亡，且细胞凋亡与T细胞活化、细胞因子释放和上皮内T细胞浸润有关。相反，肿瘤类器官对损伤的抵抗力更强，这可能是由于上皮内T细胞浸润的效率降低。
接下来进一步研究系统在精准医疗中的实用性，探索它是否可以捕捉患者对癌症-免疫治疗反应易感性的变化。结果显示，靶丰度、肠道区域和其他供体特异性因子似乎都有助于确定TCB治疗对肠道类器官的功能影响。
研究总体发现患者来源的肠道类器官可以帮助研究免疫-上皮相互作用以及癌症免疫疗法的临床前和临床发展。
思考
针对以上研究文章，2023年12月22日，来自英国巴茨癌症中心的研究人员在Nature Biomedical Engineering 期刊发表《Assessing the toxicity of bispecific antibodies》观点文章：
观点认为，罗氏开发的肠道类器官模型和类肿瘤模型，可以阐明体内T细胞接合双特异性抗体的肿瘤外靶向毒性。
免疫肿瘤学的最终目标是开发具有有利治疗窗口的治疗策略，即优先靶向肿瘤细胞而不会对健康组织造成附带损害的疗法。由于对肿瘤免疫学和微环境了解不足、肿瘤限制性抗原稀缺、临床前模型不足和临床应用缺乏指导等因素，癌症免疫治疗方法尤其是在治疗实体瘤方面尚未充分发挥其潜力，本研究介绍一种基于类器官的方法，该方法可以（1）允许对疗效和安全性进行更准确的临床前评估，（2）阐明免疫介导的肿瘤和健康细胞杀伤的细胞和分子机制，以及（3）通过指导患者选择实现精准医疗的临床应用。
在所有共培养实验中，以及在多个供体对中，研究观察到T细胞在健康类器官与肿瘤类器官中整合的能力存在显著差异，后者更难穿透。肿瘤介导的免疫抑制有多种形式，但肿瘤上皮本身结构和结构特征可能是逃避免疫攻击的另一种未被充分探索的手段。因此探索肿瘤上皮保护自身免受免疫渗透机制，以及健康上皮允许整合的机制，可以为增强抗肿瘤疗效和降低基于T细胞的免疫疗法的毒性提供新的可行靶点。
Reference：
Harter, M.F., Recaldin, T., Gerard, R.et al. Analysis of off-tumour toxicities of T-cell-engaging bispecific antibodies via donor-matched intestinal organoids and tumouroids. Nat. Biomed. Eng (2023). https://doi.org/10.1038/s41551-023-01156-5
Buzzetti, M., Gerlinger, M. Assessing the toxicity of bispecific antibodies.Nat. Biomed. Eng (2023). https://doi.org/10.1038/s41551-023-01163-6
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