虽然关于年龄增长而获得优雅智慧的俏皮话比比皆是，但随着衰老，细胞会失去其功能，导致组织和器官恶化，这些功能的下降使个体更容易感染疾病。

过去十多年的研究试图了解衰老发生的具体原因。2013年，分子生物学家 Carlos López-Otín 及其同事试图通过提出9个（后来扩展到12个）衰老的常见标志来对衰老的细胞和分子驱动因素进行分类：

A. 主要标志，例如基因组不稳定或表观遗传改变，会启动这一过程，产生随着年龄增长而损害累积；

B. 拮抗标志，如线粒体功能障碍和细胞衰老，开始时是有益的，但随着时间推移，强度会增加并变得有害；

C. 综合标志，如干细胞耗竭和慢性炎症，在前两组的损伤覆盖了身体的稳态机制后出现。

虽然这些标志不是确定的，但 Carlos López-Otín的研究强化了“衰老并非单一原因”的观点。了解这些不同驱动因素的相互关联性有助于通过一类统称为长寿疗法的新兴药物来解开治疗衰老的关键。

先爬后跑

由 Rejuvenate Bio联合创始人Noah Davidsohn和George Church领导的研究于2019年发表，旨在通过创建基于腺相关病毒（AAV）的抗衰老基因疗法来同时治疗小鼠的几种与年龄相关的疾病，从而试图承认与年龄相关的疾病之间的相互关联。

“Noah和George 能够证明，一种治疗方法可以在心脏病、肾功能衰竭以及诱发型糖尿病和肥胖的模型中有效，”Rejuvenate Bio 的CEO兼联合创始人Daniel Oliver说。“最初的论文证实了这个想法，即一种治疗方法通常可以通过使患者更健康，能够治疗多个类别的多种慢性疾病。尝试创建一个新的治疗类别变得非常有趣。”

如果说能够通过同时攻击多种疾病使人们更健康的大型治疗的想法听起来很熟悉，那是因为该行业目前有一个非常成功的例子。“如果看一下GLP-1药物，几乎所有药物都是从代谢领域开始的，现在它们也进入了心脏和肾脏，”Oliver说。“GLP-1为人们对此类技术的兴趣铺平了道路，人们确实相信你可以创造一种能够治疗多种不同适应症并真正改变患者健康状况的疗法，而不仅仅是一种非常特定的疾病或特定问题。”

随着研究不断揭示这些相互关联的衰老生物驱动因素，解决慢性病共存的治疗方法的潜力变得越来越明显。Rejuvenate Bio目前正在努力在未满足需求领域确定其临床前药物的安全性和商业可行性。Rejuvenate Bio的产品线包括人类和动物健康领域的治疗，该公司正在这两个领域采用类似的开发方法。基于联合创始人George Church在哈佛医学院和Wyss研究所进行的研究，Rejuvenate Bio正在开发一种AAV基因疗法，用于治疗狗的主要心力衰竭类型——二尖瓣疾病。该公司已与 Phibro Animal Health 合作开发和商业化 RJB-01 疗法，他们希望这将为进一步开发公司的人类临床项目提供早期收入来源。

“这特别说明了我们正在使用的技术类型的力量。这种合作伙伴关系意味着对一般市场来说很有趣的一件事是，这些类型的疗法可以治疗这些重磅适应症。我们不是在谈论特定的遗传生态位；制造成本和我们可以生产这些药物的规模与数百万患者息息相关，“Oliver说。

Rejuvenate Bio最先进的人类候选药物RJB-0402是一种肝脏定向AAV基因疗法，以一次性静脉注射给药。该公司去年分享了该治疗的临床前数据，在致心律失常性心肌病（ACM）的小鼠模型中证明了疗效，ACM是一种遗传性疾病，由心肌部分（称为桥粒）中编码蛋白质的几个基因之一突变引起。虽然ACM 通常不是一种与衰老相关的疾病，但它存在着巨大的未满足的医疗需求，因为除了晚期疾病的心脏移植外，没有改善疾病的治疗方法。

Rejuvenate Bio已经完成了与 FDA 关于ACM中RJB-0402的IND前会议。除了这种特定类型的心肌病之外，Rejuvenate Bio相信其基因疗法可以扩展到其他心脏适应症，例如心力衰竭，以及代谢和肾脏领域。

Tune Therapeutics由包括联合创始人Akira Matsuno、Fyodor Urnov 和 Charles Gersbach在内的资深团队于2021年推出，正在通过其实验性治疗TUNE-401来对抗乙型肝炎（HBV），该公司希望在今年年底前将其引入临床。TUNE-401代表了一种全新的 HBV治疗方法，因为它利用该公司的精确基因调谐平台 TEMPO 灭活整合到宿主染色体中的病毒 DNA，同时沉默染色体外的“病毒工厂”，即共价闭合的环状 DNA（cccDNA），这是持续 HBV感染所必需的。尽管存在有效的 HBV疫苗，但据估计，全球有2.96亿人感染了这种病毒。对于大多数HBV患者来说，目前的护理标准治疗已被证明不足以清除感染，从而导致终生的慢性疾病。然而，Tune Therapeutics的疗法可以提供第一种功能性治愈方法。

“通过乙型肝炎病毒 DNA的表观遗传沉默，一小部分患者实际上可以在没有药物干预的情况下获得功能性治愈，”Tune Therapeutics的创始首席科学家Jennifer Kwon解释说。“我们可以通过发送我们的表观遗传编辑工具来靶向该特定序列来模拟相同类型的过程。”

由于没有可用于研究 HBV的大型动物模型，因此Tune Therapeutics使用替代靶标 PCSK9在非人类灵长类动物中展示了持久的、肝脏导向的表观遗传编辑。在肝脏中，PCSK9 基因为制造调节胆固醇水平的蛋白质提供指令；抑制它可以降低升高的低密度脂蛋白胆固醇（又名“坏胆固醇”）水平。由Kwon领导的突破性研究表明，基因调控可以在单次治疗后驱动 PCSK9的稳定抑制，展示了将基因调控发展成为治疗其他常见慢性疾病的稳健治疗方式的潜力。

表观遗传学的飞跃

Tune Therapeutics进行的基于表观遗传学的治疗涉足了引起公众广泛关注的长寿疗法领域。尽管经常伴随着嘲笑“不老的未来”或“追求不朽”的引人注目的头条新闻，但最近的进展已经支持了新的表观遗传重编程工具的有效性，以及使用靶向治疗干预来影响特定基因的表观遗传调控的可能性。

表观遗传学的概念可以追溯到1940年代英国生物学家康拉德·沃丁顿（Conrad Waddington）的工作，他使用该术语来讨论遗传和环境影响对胚胎发育过程中细胞类型和组织形成的影响。现在人们了解到，表观基因组是附着在 DNA 及其周围蛋白质上的大量化学标签，指导基因表达和行为。但随着年龄的增长，基因表达可能会出错，导致沉默的基因被激活，健康的基因被沉默。许多常见疾病，如癌症，都是由这种表观遗传调控机制功能障碍引起或恶化的。

“现在我们已经开发出可以精确改变表观基因组的工具，利用这些工具来治疗具有这些表观遗传基础的疾病几乎已成为一种显而易见的方法。这就是为什么表观遗传学和治疗与年龄相关的疾病齐头并进的原因，“Kwon说。顾名思义，Tune Therapeutics旨在有效地协调表观基因组的不同辐射。使用其TEMPO基因调谐平台，该公司可以提高健康细胞和组织所需基因的数量，或降低导致或促成疾病的基因的数量，最终重新平衡基因表达水平。

2006年，日本医生和研究员Shinya Yamanaka（后来因其工作而获得2012年诺贝尔生理学或医学奖）发现了一组四个特定基因，可以将成熟、分化的细胞重新编程为多能干细胞状态。这些 “Yamanaka因子 ”共同作用，重置细胞的发育时钟，有效地将特殊细胞（如皮肤细胞）恢复到多能状态，细胞有能力发育成几乎任何类型的细胞。

今年早些时候，Rejuvenate发表了临床前研究，详细介绍了研究人员如何通过基因疗法输送这些“Yamanaka因子”，从而将老年小鼠的剩余寿命延长一倍。

“这里的想法不一定只是传递编码一两种蛋白质的特定基因，而是真正创造一种疗法来改变患者的表观遗传状态，更重要的是，驱动他们身体行为方式的基因表达谱，改变回患者更健康时的状态。”Oliver说。重要的是，该研究结果可能对开发部分重编程干预措施具有影响，以逆转老年人与年龄相关的疾病，并可能延长人类寿命。“这确实说明了人们对表观遗传重编程的兴奋，这就是逆转的想法。我们能否扭转这些患者的状态，使他们的身体以更类似于年轻/更健康时的方式运作？”

让黄金岁月熠熠生辉

虽然仅靠兴奋并不能构成市场，但老龄化人口面临的与慢性病和多病共存相关的紧迫未满足需求越来越难以忽视。一项关于以治疗针对老龄化的经济价值的分析发现，通过“压缩发病率”来改善健康——健康老龄化先驱James Fries提出的一个概念，它假设延迟疾病发作可以将疾病负担压缩到更短的时期——比简单地延长预期寿命更有价值。

该研究使用统计模型为健康老龄化分配货币价值，声称减缓衰老以改善健康并将预期寿命延长一年的价值为38万亿美元，到10年内，价值为367万亿美元。从理论上讲，这个长寿治疗市场将包括几个价值数十亿美元的市场——每个市场对应影响老龄化人口的每种慢性病——而且，由于老龄化目前是不可避免的，它将由近80亿潜在客户组成。

该领域并非完全没有跨国制药公司的投资，自2014年以来，艾伯维一直与 Alphabet创立的 Calico Life Sciences建立合作伙伴关系，专注于衰老生物学和年龄相关疾病的同类首创靶点。2016年，精准医疗公司 Human Longevity与阿斯利康签署了一项为期10年的协议，对阿斯利康临床试验的DNA样本进行测序和分析。这家总部位于圣地亚哥的合资企业还与罗氏的基因泰克（Genentech）和新基（Celgene）签署了类似的协议。2020年，Fountain Therapeutics，一家专注于通过逆转细胞年龄来治疗疾病的生物技术公司，被礼来公司选中，将其公司总部迁至旧金山的礼来 Gateway实验室。最近，基因泰克与 Sangamo Therapeutics 签署了一项许可协议，以开发静脉注射基因组药物来治疗某些神经退行性疾病，包括阿尔茨海默病。

虽然在人类中逆转与年龄相关的疾病或主动预防它的表观基因组重编程可能还需要数年时间，但在这个令人兴奋的领域中，精明的生物技术公司正在采取一种实用的方法来解决迫在眉睫的人口老龄化公共卫生危机。

“当他们说'青春之泉'时，这听起来像是一个神话，但实际上它是关于治疗心血管疾病，试图预防糖尿病并最终更快地治疗这些与年龄相关的疾病。这就是它的做法，“Kwon说。“我认为所有这些事情都是可行的，并期待成为开发它们的一部分。”

原文URL：https://www.pharmamanufacturing.com/sector/large-molecule/article/55136412/pharmas-new-age-of-longevity-closing-the-gap-between-healthspan-and-lifespa

本公司产品推荐：

1.106877-36-5  https://www.bicbiotech.com/product_detail.php?id=5032

2.180995-12-4  https://www.bicbiotech.com/product_detail.php?id=2831

3.154012-18-7  https://www.bicbiotech.com/product_detail.php?id=5562

4.154257-75-7  https://www.bicbiotech.com/product_detail.php?id=5563

5.850568-07-9  https://www.bicbiotech.com/product_detail.php?id=5564