流感来袭,您中招了吗?抗流感新武士已登场!

发布时间:2025-01-13
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每到冬季,流感的威胁就悄然来袭,不少人纷纷“中招”。街头巷尾,咳嗽声、喷嚏声此起彼伏,医院的发热门诊更是人满为患。虽然现有的抗流感药物能够有效缓解症状、缩短病程,但它们常常需要长时间服用,并且面临耐药性问题。根据《成人流行性感冒诊疗规范急诊专家共识(2022版)》指出,在我国,预计每年有340万病例因流感样疾病就诊,平均每年约有8.81万例流感相关呼吸系统疾病导致死亡,占呼吸系统疾病死亡的8.2%(95% CI:7.8%~9.6%),一旦诊断,应尽早治疗,及时给予抗流感病毒药物治疗。目前国内已上市的流感药物较多,奥司他韦、阿比多尔和玛巴洛沙韦均属于小分子抗病毒药物,具有口服生物利用度高、组织渗透性好等特性,成为常用抗病毒药。

其中,不得不说的就是玛巴洛沙韦,它作为一种新型抗流感药物进入了公众视野,其商品名为速福达,宣称只需一次性服用即可达到理想疗效,据报道,很多医院、药房都出现售罄状态。然而,玛巴洛沙韦真的是流感的“特效药”吗?它的疗效如何?又有哪些我们需要了解的重要信息呢?

【来历】

巴洛沙韦(Baloxavir,即玛巴洛沙韦)由日本盐野义制药研发,设计思路来源于对HIV整合酶抑制剂多替拉韦的改造。

2016年2月,盐野义制药与瑞士罗氏公司达成战略合作,由罗氏拥有巴洛沙韦的全球商业化权利(日本和中国台湾除外),并支付给盐野义制药预付款及里程碑付款。

2018年2月,巴洛沙韦在日本获批上市,用于治疗12岁以上患者的甲型和乙型流感病毒感染。

2018年12月,FDA批准巴洛沙韦上市。

2021年4月,巴沙洛韦在国内获批上市,同年12月被纳入医保药品目录。

【作用机理】

流感病毒作为负链RNA病毒,入侵宿主细胞后并不能以自身为模板直接进行复制和转录,而是先合成互补的mRNA(包括cRNA),随后再进行转录/翻译及组装过程。在病毒入侵宿主细胞后,新形成的病毒mRNA并不具备完整功能,需要进行修饰。修饰后具有可供宿主细胞翻译体识别的5'-帽状结构(CAP)、3'-poly(A)尾结构,并进行碱基修饰后方可具有完整转录/翻译功能。流感病毒本身不能合成/不具有5'-帽状结构引物。其聚合酶中的PA亚基中的帽依赖性核酸内切酶可识别宿主细胞的前体mRNA,并将宿主前体mRNA中的帽状结构(CAP)剪切掉并“抢来”,拼接到病毒mRNA上,如此一来,病毒mRNA就具有了完整的功能。“抢帽(cap-snatching)”过程是流感病毒转录/翻译起始所必须。

巴洛沙韦(BXM)的全称是巴洛沙韦马波西酯(Baloxavir Marboxil),为前药,在体内经芳基乙酰胺脱乙酰酶代谢后转化为活性形式巴洛沙韦酸(BXA)。

BXA直接抑制甲型和乙型流感病毒PA蛋白的帽子依赖性内切酶活性,从而抑制“帽子捕捉”过程中mRNA的裂解,这种新药最有应用前景的是其药理作用。相比于奥司他韦,通过将流感病毒“囚禁”在宿主细胞内防止病毒继续感染,抑制病毒“破壳而出”,巴洛沙韦则是抑制剂病毒mRNA的顺利合成,防止病毒将作案工具“挪为己用”,位于更加上游。

【真实疗效】

在Ⅲ期临床实验数据上,日本盐野义制药研究了1436名流感患者。巴洛沙韦组受试者服用巴洛沙韦40或80mg,仅服用一次;而奥司他韦组受试者服用奥司他韦75mg/次,每天2次,服用5天。两者进行头对头比较。巴洛沙韦缓解流感症状的平均时间为53.7小时,奥司他韦为53.8小时,安慰剂为80.2小时。给予分别治疗1天后,巴洛沙韦组降低病毒载量的效果明显优于奥司他韦及对照组。不良反应发生率在巴洛沙韦组为20.7%,在安慰剂组为24.6%,在奥司他韦组为24.8%。而在针对流感高危组患者的(如孕妇、65岁以上老人、患基础疾病患者)三期临床试验中,巴洛沙韦的疗效与奥司他韦相当,而安全性与安慰剂组相当,优于奥司他韦。

此外,在中国进行的第一项玛巴洛沙韦上市后的真实世界流感的疗效研究。该研究纳入了246名确诊为甲型流感阳性的12岁以上患者(玛巴洛沙韦,n = 147;奥司他韦,n = 99);分析发热和症状的持续时间、病毒载量动态和健康相关生活质量(QoL)改善等参数。

结果发现,仅需一次服用玛巴洛沙韦,明显缩短患者的发热持续时间[1.5(1.0~2.5)天,p < 0.001],且在随访期间,玛巴洛沙韦组出现咳嗽和咽痛的患者比例显著降低(p < 0.05)。两治疗组之间其他流感相关症状的持续时间无统计学差异。

此外,多因素 Cox 分析显示,影响发热持续时间的独立因素为玛巴洛沙韦治疗、第1天发热温度和C反应蛋白(CRP)水平。除此之外,性别(HR = 0.660,p = 0.019)和单核细胞计数(HR = 1.355,p = 0.018)也是影响症状持续时间的独立因素。

除了临床症状的缓解时间,流感病毒载量,也是临床研究中常关注的指标。鼻咽拭子流感病毒抗原检测显示,与第1天相比,第3天两治疗组的病毒载量均显著下降(p < 0.001);玛巴洛沙韦组中,仅有5.4%(8 /147)患者在第3天抗原呈阳性。

该研究表明,对比奥司他韦,仅需一次服用玛巴洛沙韦,明显缩短患者的发热持续时间[1.5(1.0~2.5)天,p < 0.001]。而且,玛巴洛沙韦能有效地缩短症状的持续时间,减少病毒载量,并且改进中国流感患者的生活质量评分。

BXM对流感病毒抑制作用的广泛性,作为近20年来首个全新机制抗流感病毒药品,尤其对NAIs耐药株的B型病毒具有活性,是非常有前景的抗流感病毒药物,也是唯一一种依赖于“帽子”的内切酶抑制剂的用于治疗无并发症流感的抗病毒新药。由于BXM与其他抗病毒药物没有交叉耐药性,因此可作为治疗非复杂性流感的替代药物,应在症状出现后48 h内开始治疗(24 h内开始治疗效果更好),可缩短无并发症流感患者的流感症状持续时间,单剂量口服BXM是治疗流感的理想抗病毒方案。

但无论是奥司他韦还是巴洛沙韦,都不具有直接杀死病毒的作用,需等待机体免疫系统清除病毒。

【不良反应及限制】

巴洛沙韦总体安全性良好,常见不良反应包括腹泻(3%)、支气管炎(2%)、鼻咽炎(1%)、头痛(1%)和恶心(1%)等。但也可能会产生一些精神系统副作用如谵妄、幻觉等。

巴洛沙韦用于12岁以上人群,而奥司他韦可用于1岁以上人群。巴洛沙韦的半衰期较长,t1/2约为90小时,因此巴洛沙韦服用一次可持续4-5天有效。

巴洛沙韦的化合物专利到期时间为2031年。在此之前只有原研公司盐野义制药及罗氏公司可生产销售,基本无仿制药品牌。因此巴洛沙韦价格较高。

玛巴洛沙韦的出现为流感的治疗提供了新的选择,但它并不是万能的。当前,流感的标准治疗药物仍然是奥司他韦(Tamiflu)和扎那米韦(Relenza),这两种药物在流感的治疗中有着更为广泛的临床使用经验和历史。玛巴洛沙韦相较于这些传统药物,具有“单次服药”的优势,这使得它在便捷性上占有一定的优势。然而,玛巴洛沙韦是否能完全取代奥司他韦,还需要通过更多的临床数据来验证。奥司他韦在流感病毒的预防、治疗等方面已经积累了丰富的研究数据,因此它仍然是目前的首选药物。

参考文献

[1] 中国医师协会急诊医师分会,中华医学会急诊医学分会,中国急诊专科医联体,等. 成人流行性感冒诊疗规范急诊专家共识(2022版).中华急诊医学杂志,2023,32(01) : 17-31.

[2] 玛巴洛沙韦片说明书(中国).

[3] Liao G, Xia M, Jiang Y, et al. Prospective observational study of baloxavir marboxil in adults and adolescents with uncomplicated influenza from China. Front Microbiol. 2023;14:1292735.

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