多肽药物凭借其高特异性、强效力和良好的安全性，在代谢性疾病、肿瘤、神经系统疾病等领域展现出革命性潜力。然而，其口服生物利用度普遍低于1%，成为制约其临床应用的最大瓶颈。本文探讨了口服多肽面临的核心挑战，并通过文献结合案例分析梳理了通过制剂策略多肽递送的破局之道。
一、口服多肽面临核心挑战
1.酶学屏障：
胃肠道本质上是一个高效的蛋白水解“反应器”。多肽的口服降解不是单一酶的作用，而是一个串联、互补的级联反应过程：在胃强酸环境（pH1.5-3.0）下，胃蛋白酶优先水解疏水/芳香族氨基酸之间的肽键。进入近中性小肠环境后，胰腺分泌的胰蛋白酶、糜蛋白酶、弹性蛋白酶构成核心攻击网络。此外，羧肽酶A和B从C末端进行外切。接近吸收位点时，肠上皮细胞刷状缘上氨基肽酶N（AP-N）和二肽基肽酶IV（DPP-IV）会降解多肽。许多治疗性多肽（如GLP-1类似物）正是DPP-IV的天然底物。少数通过内存作用进入细胞的多肽，会在内体/溶酶体中被组织蛋白酶等进一步降解。在空肠，肠腔内降解贡献不足总降解的3%，而刷状缘和细胞内降解占据了主导地位（超过95%）。这解释了为何单纯使用肠溶包衣绕过胃酸，仍无法实现有效口服递送。
2.物理与转运屏障：
胃肠道上皮覆盖着一层粘弹性的黏液，其主要成分黏蛋白带负电，会捕获带正电的多肽，将其“困”在黏液网络中，直至被黏液更新或其中的酶清除。肠上皮细胞通过紧密连接形成严密的物理屏障。仅允许小分子（<200-300 Da）通过，而多肽分子量动辄数百至数千道尔顿，根本无法从细胞间隙挤过去。跨细胞运输又因多肽亲水性强、缺乏有效转运体而困难重重。即使少量多肽进入细胞，还可能被P-糖蛋白（P-gp）等外排转运体“泵”回肠腔。成功进入血液的多肽，还需经过肝脏的首过代谢，进一步被代谢降解。
3.分子属性与“类药五规则”的冲突
多肽的理化性质与口服吸收的理想要求相悖。它们通常违反“类药五规则”（Lipinski’s Rule of Five）：分子量>500Da，氢键供体>5个，氢键受体>10个，LogP值低。这些特性导致其膜渗透性差、易形成分子间氢键聚集、且是各类消化酶的理想底物。
二、制剂递送策略与案例分析
策略一：自纳米乳化给药系统（SNEDDS）
SNEDDS是由油相、表面活性剂和助表面活性剂组成的各向同性混合物，其在胃肠道蠕动下自发形成粒径小于300nm（理想状态<100nm）的油/水纳米乳滴。其可以将多肽增溶于油相或界面膜，大幅提高其表观溶解度。此外，纳米尺寸带来的巨大比表面积，缩短了药物扩散至吸收膜的距离。形成的油相微环境能物理性隔离水相中的蛋白酶，表面活性剂分子有时也能非特异性地干扰酶活性中心。长链甘油三酯成分可促进乳糜微粒形成，引导药物通过肠系膜淋巴系统吸收，直接绕过肝脏首过效应。某些表面活性剂（如Labrasol®）可调节紧密连接蛋白（如闭合蛋白Occludin）的磷酸化状态，可逆地增大细胞旁路孔径。部分非离子表面活性剂被报道有抑制P-gp的作用。
案例分析：环孢素A微乳（Neoral®）
虽然环孢素A是疏水性环肽，但Neoral®的成功商业化是SNEDDS技术平台的里程碑。它使用中链甘油三酯和氢化蓖麻油衍生物（Cremophor®EL）体系，形成约100nm的乳滴，将环孢素A的口服生物利用度从传统制剂的约30%提升至超过40%，且个体差异显著降低。这证明了脂质纳米系统在改善大分子、难吸收药物口服性能上的强大潜力，为后续亲水性多肽的SNEDDS开发铺平了道路。
策略二：疏水离子对（HIP）
HIP的核心是通过静电相互作用，将带电荷的亲水性多肽与带相反电荷的疏水性反离子（Counter-ion）结合，形成脂溶性更高的离子对复合物。一方面，反离子中和了多肽的表面电荷，并引入自身的疏水链（如烷基链、甾体骨架），使复合物的表观分配系数（LogP）显著增加，从而能高效地分配到SNEDDS的油相中。另一方面，酶活性中心常依赖于与底物特定电荷的相互作用。电荷被掩蔽后，多肽对某些酶（如胰蛋白酶）的敏感性下降。
案例分析：奥曲肽-去氧胆酸钠离子对SEDDS
研究将生长抑素类似物奥曲肽与去氧胆酸钠按1:3的摩尔比形成HIP复合物，然后载入SEDDS。在猪体内药代动力学实验中，该制剂的口服生物利用度达到2.1%，是游离奥曲肽溶液的17.9倍。更重要的是，HIP复合物在制剂和储存过程中保持稳定，而在生理pH的接收介质中能快速解离，释放出具有完整生物活性的奥曲肽。这完美诠释了HIP“体外稳定、体内释放”的设计理念。
策略三：3D打印制剂技术
3D打印，尤其是熔融沉积建模（FDM）和立体光刻（SLA），通过逐层精确堆叠材料，实现了制剂几何结构、组成和释放动力学的数字化编程控制。多层片剂可打印外层为肠溶聚合物，内层为含药速释或缓释基质的片剂，实现结肠靶向或定时脉冲释放。通过调整填充密度和图案，可精确控制药物的表面积和扩散路径，定制释放曲线。可在一个剂型的不同空间区域，分别装载多肽药物、渗透促进剂、酶抑制剂。通过设计各区域的溶解速率，可以实现序贯释放：先释放辅剂为药物吸收创造条件，再释放药物本身。可通过软件直接调整打印模型中的药物含量，实现剂量个体化，这对于治疗窗窄的多肽药物尤为重要。
案例分析：双室脉冲释放胶囊用于肽与渗透促进剂的协同递送
Xu等设计并打印了一种双室胶囊。A室装载模型多肽，由较厚的缓释聚合物壁包裹；B室装载渗透促进剂C10，由较薄的速释聚合物壁包裹。口服后，B室快速溶解，C10率先释放并作用于局部肠上皮，暂时性地可逆打开紧密连接。随后，A室缓慢溶解释放多肽，此时肠道屏障通透性已增加，从而大幅提高了多肽的跨膜吸收。这种时空上的程序化协同，是传统制剂工艺无法实现的。
三、未来展望：
口服多肽递送是一项跨越分子、细胞、组织乃至器官层次的复杂系统工程，未来的先进制剂可能是“HIP-SNEDDS-3D打印”的三位一体。即：先通过HIP技术将多肽亲脂化，然后高效负载于SNEDDS中，最后利用3D打印技术将优化后的SNEDDS配方与控释结构整合，制备成具有胃滞留、肠靶向或脉冲释放功能的智能剂型。3D打印的微流控芯片可用于SNEDDS或纳米脂质载体的连续化、高通量、均一化生产，解决传统批次工艺的稳定性和放大难题。尽管前景广阔，但必须重视规模化生产的成本与合规性、新型脂质/聚合物辅料的安全性评估、以及个体间巨大的胃肠道生理差异等现实挑战。这需要药剂学家、材料学家、临床医生和监管机构紧密合作。参考文献：
1.B. Öngoren,A Kara,D.R. Serrano,Novel enabling strategies for oral peptide delivery,International Journal of Pharmaceutics,Volume 681,2025.
2.Baral, K.C., Choi, K.Y., 2025. Barriers and strategies for oral peptide and protein therapeutics delivery: update on clinical advances. Pharmaceutics 17, 397.
3.Bonengel, S., Jelkmann, M., Abdulkarim, M.,Impact of different hydrophobic ion pairs of octreotide on its oral bioavailability in pigs. J. Control. Release 273, 21–29.2018
4.Xu, P., Nguyen, H., Huang, S., Tran, H.Development of 3D printed two compartment capsular devices for pulsatile release of peptide and permeation enhancerPharmaceutical ResearchVol. 41, pp. 2259–2270，2024
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