肝纤维化是多种晚期慢性肝病的共同特征。随着肝纤维化进程的持续推进，可能引发肝硬化乃至肝细胞癌。因此，逆转肝纤维化对于提升患者生存质量、延长生存时长具有重要意义。尽管目前有效治疗肝纤维化的药物仍然有限，但已有多种药物进入临床试验阶段。本文结合相关文献与数据库，对肝纤维化的新靶标与新疗法进行总结，以供科研人员参考。
肝纤维化是一种以肝星状细胞（HSC）激活、细胞外基质过度沉积为主要特征的慢性病理状态。全球每年约200万人因肝病死亡，占总死亡人数4%，大多死于慢性肝病及其并发症。我国约有3.9亿慢性肝病患者，如慢性乙肝、肝硬化等，肝脏疾病负担重。肝纤维化常发生于长期肝损伤后，我国最常见病因是慢性病毒性肝炎，近年来非病毒性肝病[如代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）]引起的肝纤维化呈上升趋势。若肝纤维化持续进展，可能发展为肝硬化或肝癌。我国肝癌是第四大发病癌种、第二大死亡癌种，2022年新增患者37万，死亡32万（表1）。
表1：肝纤维化病因学和流行病学
新靶标与新疗法
从2024～2025年Science、Nature Communications等期刊的肝纤维化药物靶标相关研究可知（表2），诸多靶标（如ALKBH5、G3BP1等）多处于信号网络上游或中枢调控位置，能同时影响多个下游通路（包括代谢、炎症、纤维化通路）；并且靶标分布涵盖代谢（如TKT、Rbp4等）、炎症/应激（如G3BP1、SIKE等）、抗纤维化（如CYP1B1、ODC1等）等方面。此外，表观遗传与转录后调控靶标如ALKBH5、TRIM家族、G3BP1，为RNA及小分子药物开发提供新视角；肝纤维化进程中的免疫相关靶标如G3BP1、TRIM7、SIKE，是连接慢性炎症与纤维化进展的关键因素，免疫微环境重塑已成为抗肝纤维化重要新兴策略。
表2：2024～2025肝纤维化药物研发新靶标
此外，肝纤维化治疗在传统对症干预基础上，正结合新技术与新方向，精准靶向关键细胞及病因机制。如借助FAP CAR-T清除致纤维化HSC；采用基因疗法、mRNA及siRNA技术纠正遗传缺陷或异常蛋白表达，改善罕见病相关肝纤维化。
（1）靶向HSC方面，基于CD5/LNP-FAPCAR-mRNA技术的in vivo FAPCAR-T肝脏抗纤维化疗法有效果。FAP是激活态HSC特异性靶标，合成FAP mRNA，以CD5靶向的tLNP为载体，可在体内瞬时生成FAPCAR-T细胞。在MASH模型小鼠中，注射CD5/tLNP-FAPCAR mRNA能清除促纤维化的激活态HSCs，降低肝纤维化程度。
（2）鸟氨酸氨甲酰基转移酶（OTC）缺乏与肝纤维化相关，肝细胞损伤是主因，通过mRNA递送恢复受损蛋白表达是有前景的治疗策略。临床研究与动物模型显示，OTC缺乏会升高肝纤维化发生率。目前，四款针对OTC缺乏症的药物进入临床研究，分别是Ultragenyx Pharmaceutical的AAV8基因疗法DTX301（Ⅲ期临床）、Arcturus Therapeutics的mRNA疗法ARCT-810（Ⅱ期临床）、Precision Biosciences的基因编辑药物iECURE ECUR-506（I/Ⅱ期临床）、Bloomsbury Genetic Therapies的BGT-OTCD（I/Ⅱ期临床）。
（3）α₁-抗胰蛋白酶缺乏症相关肝纤维化可使用siRNA药物Fazirsiran。α₁-抗胰蛋白酶缺乏症相关肝病（AATD-LD）是罕见遗传性肝病，因AAT基因突变使Z-AAT蛋白在肝脏异常积累引发炎症和纤维化。Fazirsiran是小干扰RNA，与N-乙酰半乳糖胺偶联，靶向并降解肝细胞中编码AAT及其突变体Z-AAT的mRNA，以减少蛋白合成。
结语
当前，肝纤维化新药研发进入以机制解析深化与技术融合驱动为核心的关键阶段，未来将系统挖掘更多关键可成药靶标。同时，以小分子药物为基础，核酸药物、基因编辑及细胞治疗等多元技术协同发展，推动治疗策略从单一干预走向多靶标联合与分层精准治疗。尤其在HSC精准调控、免疫微环境重塑及遗传性病因纠正等方向取得突破，有望提升临床转化成功率，逐步实现从“延缓进展”到“逆转纤维化”的治疗目标。
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