随着全球首个靶向蛋白降解药物Vepdegestrant（ARV-471）获批用于治疗ESR1突变阳性的晚期乳腺癌患者，PROTAC的成药性已得到实质验证。而纵观过去两年的创新药研发轨迹，可以发现靶向蛋白降解（TPD）领域的资源配置正在发生结构性的偏移。以MNC为核心的产业资本，其关注焦点及管线引进，已明确从拥挤的肿瘤学赛道转向自免与炎症领域。

赛诺菲与Kymera及Nurix在IRAK4和STAT6靶点上的深度绑定，诺华斥巨资引进Monte Rosa的VAV1分子胶，以及BMS在系统性红斑狼疮领域的持续深耕，均标志着TPD技术的自免化已不再是概念探索，而是步入了实质性的管线兑现期。

这种战略转移的背后，是冷峻的商业与临床现实。肿瘤管线的开发面临双重困境：一是已知的高价值靶点在降解剂领域的开发已趋于饱和；二是肿瘤末线急救药物的用药周期普遍较短，市场天花板受限。相反，银屑病、特应性皮炎等自身免疫疾病拥有庞大的患者基数，且需要长期乃至终身用药。目前，自免市场主要被生物大分子统治。然而，生物制剂必须注射给药，且存在免疫原性导致效用衰减的痛点。而TPD不仅有望实现媲美生物药的疗效，更提供了革命性的口服给药潜力。这正契合了MNC为应对自家重磅大分子药物专利悬崖而寻找下一代口服替代品的迫切需求。

01、成药挑战—口服吸收与理性设计

在向自身免疫市场拓展的实操层面，PROTAC与分子胶作为TPD领域的两大核心支柱，各自面临着截然不同的工程化挑战。

PROTAC的开发是一场突破理化极限的博弈。其由双靶配体与Linker组成的庞大结构，分子量常超过800-1000 Da，严重违背里宾斯基五原则（Lipinski's Rule of Five，Ro5），导致透膜吸收极差。为满足自免慢病口服管理的硬性需求，目前的破局路径高度依赖构象锁定与分子变色龙设计——诱导分子在水相中暴露极性表面以增溶，接触脂质双分子层时则自发形成分子内氢键掩蔽极性，从而强行撕开一条口服透膜通路。

分子内氢键介导的PROTAC变色性

相对而言，分子胶剔除了冗长的Linker，天然契合小分子成药规范，具备极佳的口服生物利用度。其核心瓶颈在于缺乏理性设计的黑盒属性。由于机制上依赖重塑E3连接酶表面构象来诱捕底物，过去高度仰赖高通量表型筛选。当前，通过AI大模型与前沿结构生物学的深度融合，行业正实现对三元复合物动态构象的高精度预测，推动分子胶彻底从偶然发现迈入可编程的理性设计时代。

计算预测的PPI作用倾向

02、靶点验证—生物制剂口服替代管线风向标

随着底层技术的成熟，TPD在适应症选择上不再局限于寻找激酶的降解替代，而是直击传统小分子长期束手无策的核心转录因子与支架蛋白。目前，自身免疫与炎症赛道中最具爆发力的管线多围绕IRAK4、STAT6等核心靶点展开，这也构成了当前资本市场评估TPD管线价值的重要锚点。

2.1 IRAK4：口服PROTAC在自免领域的关键验证

在固有免疫的TLR和IL-1R信号通路中，IRAK4不仅发挥激酶催化作用，更作为核心支架蛋白维持复合体的稳定。传统的IRAK4激酶抑制剂在临床中屡屡失败，原因在于即使抑制了激酶活性，其支架功能依然能传导炎症信号。Kymera与赛诺菲合作开发的KT-474通过降解整个IRAK4蛋白，彻底清除了其激酶与支架双重功能。

在化脓性汗腺炎和特应性皮炎的临床试验中，KT-474展现出了与抗体药相当的炎症抑制数据，在全行业首次证明了超大分子量的PROTAC完全可以被制成有效的系统性口服自免药物，确立了技术标杆。由于I期试验中观察到一过性QTC间期延长（未超安全阈值），赛诺菲终止了KT-474研发，并更换选择性和降解活性升级的KT-485，预计在2026年进入临床。

KT-474的PK/PD数据

2.2 STAT6：度普利尤单抗的潜在口服平替

Th2型炎症通路是目前自免领域最具商业价值的赛道，直接造就了年销售额破百亿美元的度普利尤单抗。STAT6作为该信号通路最核心的下游转录因子，长期以来因表面缺乏具有足够深度的疏水口袋而成为不可成药靶点。通过在细胞核内彻底降解STAT6，切断IL-4和IL-13信号的级联放大，STAT6 PROTAC有望成为Th2通路的终极口服平替产品。其一旦在后期临床中确证疗效与安全性，将从根本上颠覆现有的百亿美金市场格局。

2025年12月Kymera Therapeutics公布了KT-621的Ib期临床数据，其在特应性皮炎患者中实现血液和皮肤中STAT6蛋白94%-98%的降解，显著降低TARC、Eotaxin-3等炎症生物标志物，临床疗效与Dupixent相当，且安全性良好，无严重不良事件。目前正在进行特应性皮炎的IIb期临床试验，预计2027年中披露数据。

KT-621的Ib数据

2.3 VAV1：组织特异性的降维打击作为

T细胞和B细胞受体信号传导的关键分子，VAV1极其特异性地仅在造血和免疫系统中表达。Monte Rosa的分子胶MRT-6160正是利用了这一天然属性，能够在强效抑制异常淋巴细胞活化的同时，完全不影响机体其他非免疫器官的正常功能。这种高度的组织特异性，是诺华愿意为其支付高额溢价的核心依据。

Monte Rosa公布的I期数据显示，MRT-6160能够降解超过80%的VAV1蛋白，并显著且持续地抑制 CD69 激活，调控IL-2、IFNγ等细胞因子释放。主要的不良反应为咳嗽、腹泻、发热、头痛、鼻塞等潜在感染风险相关的副作用。

MRT-6160的I期数据

03、管线差异化—局部靶向与胞外蛋白降解

为规避强效靶点降解引发的系统性免疫抑制风险，TPD管线正围绕给药途径与空间分布向差异化降解演进。

首要是给药途径的局部精准化。针对皮肤与消化科病灶特征，可以反向利用PROTAC分子量大、透膜差的劣势，开发外用透皮降解剂或肠道限制性降解剂。结合软药结构设计，此类分子在皮肤真皮层或肠黏膜维持高浓度发挥强效降解，而一旦微量入血即被快速水解代谢，实现局部起效、系统失活，大幅提升管线的收益风险比。

其次是靶向空间的胞外拓荒。传统TPD受限于胞内泛素-蛋白酶体系统，难以触及自免核心的胞外游离细胞因子，如TNF-α、IL-6及膜受体。为此，行业加速推进LYTAC与AbTAC/ATAC等下一代技术。其机制是通过嵌合结构劫持细胞表面的内吞受体，强行将胞外致病靶标拖拽入胞内并送至溶酶体彻底降解，这从底层逻辑上触及了全面替代现有大分子中和抗体的技术基石。

胞外蛋白降解

04、安全性隐忧—自免市场的生死红线

对于需要终身服药的自免患者而言，监管机构对治疗药物的安全性容忍度几乎为零。在通往最终成药的路上，自免降解剂依然面临着极具杀伤力的行业痛点。

首要隐忧来源于底层E3泛素连接酶的耗竭风险与内卷危机。目前全球绝大多数临床管线依然极度依赖CRBN和VHL这两种传统连接酶。在自免疾病的长周期干预中，长期占用单一E3连接酶不可避免会诱发靶细胞启动代偿机制，导致耐药性快速显现。此外，CRBN与VHL在全身组织呈泛表达状态，极易引发脱靶区域的旁观者效应。因此，破局路径在于加速开发具有高度组织特异性的新型E3连接酶，例如发掘仅在特定肠道免疫细胞中表达的底物库，从根本上锁死降解作用的发生区域。

另一把悬着的达摩克利斯之剑，是脱靶毒性的不可控性。沙利度胺致畸事件本质上就是早期分子胶意外降解了SALL4发育蛋白。不同于可逆的激酶抑制剂，TPD导致靶蛋白实体彻底消失。一旦在体内意外降解生理蛋白，引发的器官毒性往往不可逆。在自免患者群体中，哪怕出现极低概率的严重不良反应，都将直接宣告价值归零。

此外，深度免疫抑制引发的严重感染风险也不容回避。自免治疗的核心是免疫调节而非彻底耗竭。由于TPD具备高效的事件驱动催化特性，易导致免疫通路关键节点被深度、不可逆地清除。这种矫枉过正极易击穿机体的基础防御底线，使患者面临致命性机会感染（如结核复发、严重病毒感染）的高危风险。如何在强效降解与维持正常防御屏障之间，精准拿捏极其狭窄的安全窗，是系统性降解剂必须跨越的生死鸿沟。

写在最后  

靶向蛋白降解技术从肿瘤向自免领域的跨越，绝非简单的适应症平移，而是一场从底层药理学、结构生物学到临床转化策略的全面进化。无论是PROTAC突破传统规则限制实现口服成药性跨越，还是分子胶基于靶点组织特异性展现的精准调控优势，都在向生物医药界传递一个明确的信号：打造真正意义上的口服版生物药已不再是纸上谈兵。未来十年，随着AI驱动的理性设计与新型靶向递送技术的深度融合，能够率先攻克安全性红线与特异性壁垒的创新药企，必将在这片百亿美金的广阔蓝海中，重塑全球自免疾病的治疗范式与商业格局。

Ref

https://investors.kymeratx.com/

J. Med. Chem. 2024, 67, 13, 11421–11434

Science. 2025 Jul 3;389(6755):eadt6736.

https://www.monterosatx.com/presentations/

https://ir.monterosatx.com/

Nat Rev Drug Discov. 23, 126–140 (2024).

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