2024年4月26日，美国食品药品监督管理局（FDA）宣布，接受辉瑞公司递交的Beqvez（有效成分：Fidanacogene elaparvovec-dzkt）新药上市申请，用于治疗18岁或以上中重度至重度血友病B成人患者，这些患者体内不带有靶向腺相关病毒（AAV）血清型Rh74亚型的中和抗体。

图1：辉瑞已获得FDA对血友病B疗法的批准

Beqvez疗法是一种基因疗法，通过一次静脉输注，可以在人体内长期、稳定表达具有生物活性的凝血因子IX（FIX），进而对血友病患者产生持续的疗效，该疗法的PDUFA日期设置为2024年第二季度。Beqvez的定价为350万美元，与之前批准的B型血友病基因疗法Hemgenix（有效成分：Etranacogene dezaparvovec）价格一致。

图2：目前已上市的两款血友病B基因疗法

血友病概况及其内在机制

血友病是一种X连锁隐性遗传性出血性疾病，是由编码凝血因子Ⅷ／Ⅸ（FⅧ／FⅨ）的基因突变导致FⅧ／FⅨ产生障碍所致。血友病A是由于FⅧ缺乏引起，血友病B是由于FⅨ缺乏所致。根据世界血友病联盟的数据，全世界约有800000人患有血友病，其中有超过38000人患有B型血友病。中国医学科学院血液病医院发起的血友病登记注册显示全中国血友病患者数量达34000余例。

图3：血友病遗传方式（患有血友病的父亲会将其X染色体突变基因传给女儿而儿子不受影响；患有血友病的母亲会将其X染色体突变基因均等的传给女儿和儿子）

血友病的治疗目前主要是通过终身注射外源性凝血因子以弥补自身的不足，但由于凝血因子半衰期短、需要频繁静脉给药，极大地影响患者的依从性及生活质量。基因治疗为血友病患者提供了一种新的有效手段，它可将FⅧ／FⅨ基因通过载体导入靶细胞，从而产生内源性的FⅧ／FⅨ，进而对血友病患者产生持续的疗效，大大改善患者的依从性和适应性。应用于基因治疗的载体包括非病毒载体和病毒载体，其中腺相关病毒载体（AAV）是血友病基因治疗的首选载体，具有低免疫原性和较高安全性的特点。

Beqvez是一种基于腺相关病毒（AAV）载体的基因疗法，它利用AAV Rh74var包膜传递功能性人FIX基因的高活性变体。AAV Rh74var包膜能够转导肝细胞，而肝细胞是FIX合成的天然场所，基因的表达由肝脏特异性启动子驱动，从而产生组织特异性表达。因此，Beqvez能帮助血友病B患者恢复FIX促凝活性和止血潜能，从而限制出血和对外源性FIX治疗的需求。

图4：凝血因子间的相互作用

Beqvez最初由Spark Therapeutics（已被罗氏收购）开发，2014年12月，辉瑞与Spark达成合作，以2.8亿美元的总交易额获得该产品的全球权益。

Beqvez获批上市的依据

FDA的本次批准是基于一项关键的3期临床试验的结果（NCT03861273），该项目于2019年7月29日开始实施，预计于2030年完成。本次试验评估了Beqvez对中度至重度B型血友病成年男性患者的疗效性和安全性，共招募了45名成年男性中重度至重度血友病B患者，所有患者在进入临床研究之前，都在常规护理中接受了FIX预防治疗，并完成了至少6个月的前瞻性先导研究，以收集基线数据。该研究的主要目的是评估接受基因疗法与FIX预防替代疗法治疗的参与者的年出血率(ABR)。

入组患者接受一次5 × 1011vg/kg的Beqvez静脉输注，并进入为期6年的随访期，在45名患者中，有41人完成了至少15个月的随访。下表总结了本次临床试验的结果，可以看出，在接受Beqvez治疗前的基线平均ABR为4.5次出血/年（95% CI：1.9，7.2），在接受Beqvez治疗后的平均ABR为2.5次出血/年（95% CI：1.0，3.9），Beqvez治疗后出血次数显著降低，符合研究成功的标准，达到其主要终点。与FIX预防性治疗方案相较，患者在经过Beqvez输注后，其总出血事件的年化出血率（ABR）达到非劣效性与优效性。根据辉瑞2022年12月所公布的BENEGENE-2积极数据，该基因疗法使患者的ABR降低了71%，年化凝血因子输注率降低了92%。

图5：Beqvez关键临床试验结果

Beqvez在ClinicalTrials.gov共登记了4项与血友病B相关的临床试验，先后完成了对Beqvez的安全性研究和剂量依赖性研究，对其有效性研究还在继续进行，目前公开的数据显示其与FIX预防性治疗方案相比具有非劣效性与优效性。下图总结了Beqvez的4项临床研究。

图6：Beqvez在ClinicalTrials.gov登记的临床试验

总结

Beqvez是继Hemgenix后FDA批准上市的第二款B型血友病基因疗法，一次静脉输注，便可以在人体内长期、稳定表达具有生物活性的凝血因子IX（FIX），与传统的预防性输注FIX相比，极大的改善了患者依从性和适应性。如此有效且具有革新性的疗法将为符合治疗条件的患者带来变革，但能负担的起350万美元高昂价格的患者恐怕寥寥无几。

参考资料：

[1]FDA官网：https://www.fda.gov/

[2]辉瑞官网：https://www.pfizer.com/

[3]https://labeling.pfizer.com/ShowLabeling.aspx?id=20452

[4]Drug Bank官网：https://go.drugbank.com/