2024年4月30日，国家药品监督管理局（NMPA）批准泰州亿腾景昂药业申报的1类创新药恩替司他片（商品名：景助达）上市。该药品联合芳香化酶抑制剂用于治疗激素受体（HR）阳性、人类表皮生长因子受体-2（HER2）阴性，经内分泌治疗复发或进展的局部晚期或转移性乳腺癌患者。
图1：NMPA公布对恩替司他的批准
乳腺癌（BC）是女性最常见的恶性肿瘤，占所有新诊断病例的近三分之一。HR阳性/HER2阴性乳腺癌（HR+BC）是最常见的乳腺癌，其特点是雌激素或孕激素受体（ER/PR）阳性HER2阴性恶性细胞，约占所有BC的60-70%。针对这类肿瘤，内分泌治疗是治疗的主要手段，抗雌激素治疗是第一个获批用于HR+BC治疗的靶向治疗。然而，由于该疾病的异质性，HR+ BC已经对内分泌药物产生了耐药性，15%-20%的肿瘤具有内在耐药性，30%-40%的肿瘤随着时间的推移获得耐药性。
从机制上来讲，表观遗传修饰引起的基因表达改变会导致对内分泌疗法产生原发性和继发性耐药性。组蛋白修饰在表观遗传修饰机制中具有重要作用。组蛋白的修饰主要包括组蛋白乙酰化修饰，这一过程由两种功能上互相拮抗的酶调节：即组蛋白乙酰转移酶（HAT）和组蛋白去乙酰化酶（HDAC）。如下图所示，HAT调控组蛋白乙酰化，有利于DNA与组蛋白八聚体的解离，从而使各种转录因子能与DNA结合位点特异性结合，激活基因的转录，而HDAC则发挥相反的作用。
图2：HAT和HDAC对组蛋白的调控
在癌细胞中,HDAC的过度表达导致去乙酰化作用的增强，不利于特定基因的表达，包括一些肿瘤抑制基因。组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）可诱导抗肿瘤免疫反应，并且逆转导致内分泌疗法耐药性的表观遗传修饰。
近年来，随着国际上对HDAC与肿瘤发生之间关系的研究越来越深，HDACi已成为国内外抗肿瘤药物的一个研究热点。HDACi可通过抑制HDAC的活性导致肿瘤细胞内组蛋白去乙酰化比例降低，引起细胞周期阻滞、促分化、诱导凋亡等机制对肿瘤产生抑制作用。作为新一代靶向抗肿瘤药物，与传统药物相比，HDACi具有低毒、高效的抗肿瘤作用。HDACi根据其化学结构的不同，可分为四类，分别为羟肟酸类、环肽类、脂肪酸类、苯甲酰胺类。
恩替司他片是一种是苯甲酰胺类组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂,可选择性抑制I类和IV类HDACs，抑制细胞增殖、促进终末分化和/或诱导凋亡，发挥抗肿瘤作用。恩替司他具有较长的体内半衰期（h1/2=33-150h），这一独特特点使他区别于同类型其他药物，并且恩替司他能上调芳香化酶的表达，恢复细胞对非甾体芳香化酶抑制剂（NSAIs）的敏感性，因此恩替司他与芳香化酶抑制剂联用，会产生协同治疗的效果。该药品上市为激素受体（HR）阳性、人类表皮生长因子受体-2（HER-2）阴性的局部晚期或转移性乳腺癌患者提供了新的治疗选择。
图3：恩替司他结构式
本次NMPA的批准是基于一项在中国开展的恩替司他联合依西美坦治疗激素受体（HR）阳性、人类表皮生长因子受体2（HER-2）阴性晚期乳腺癌患者的随机、双盲、对照III期临床研究（NCT03538171）。此研究于2018年5月15日开始实施，在2021年7月达到了预设的主要研究终点。本次研究共招募入组了354名患者，这些患者被随机分配到恩替司他（n = 235）和安慰剂（n = 119）组。
图4：NCT03538171临床研究流程图
研究结果显示：恩替司他组的无进展生存期（PFS）较安慰剂组显著延长，恩替司他组为6.32个月（95%CI，5.30-9.11）和安慰剂组为3.72个月（95%CI，1.91-5.49）；恩替司他组与安慰剂组相比，疾病进展或死亡的风险降低24%，并且总生存期呈现获益趋势，死亡风险降低16.3%，绝经前或围绝经期患者从恩替司他联合方案的治疗获益与绝经后患者一致。研究的安全性数据与药物已知的安全性特征一致。这些结果表明，芳香化酶抑制剂依西美坦联合恩替司他可显著改善既往接受过内分泌治疗的HR+/HER2− ABC患者。
图5：恩替司他组与安慰剂组无进展生存期（PFS）临床试验结果
图6：恩替司他组与安慰剂组的临床获益率
目前为止，恩替司他已在ClinicalTrials.gov登记注册了67项临床试验，在全球范围内共有77项临床试验正在进行或已完成，这些临床试验主要涉及以下适应症：乳腺癌、淋巴瘤、晚期肾细胞癌、转移性非小细胞肺癌、胰腺癌等，对恩替司他有效性、安全性、药物相互作用、药代动力学和药效学等药物性质做了全面研究。本次恩替司他在中国的获批，无疑是给其他在研项目提供了积极的信号。下面总结了恩替司他在治疗HR阳性/HER2阴性乳腺癌领域相关重要临床研究。
图7：恩替司他关于乳腺癌重要临床研究
近年来，HDAC抑制剂已成为国内外抗肿瘤药物研发的一个热点方向，据统计，HDAC靶点共有在研药物330个，涉及相关的临床试验1609件，专利多达27773件。恩替司他片凭借半衰期较长的独特特性，极大的提高了患者服药依从性降低了患者用药成本，使其进一步区分于其他HDAC抑制剂，具有“同类最优”的潜力。期待未来有更多关于恩替司他新适应症获批的好消息。
参考资料：
[1]NMPA官网：https://www.nmpa.gov.cn
[2]Xu B, Zhang Q, Hu X, et al. Entinostat, a class I selective histone deacetylase inhibitor, plus exemestane for Chinese patients with hormone receptor-positive advanced breast cancer: A multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Acta Pharm Sin B. 2023;13(5):2250-2258.
[3]Drugbank官网：https://go.drugbank.com/
[4]Pubchem官网：https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/
