你的缓释包衣过程控制好了吗?

发布时间:2024-06-07
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摘 要

膜控型缓释制剂是极为普遍的缓释模型,包衣工艺是该类制剂制备工艺中最重要的一环,本文将较为详细的讨论缓释包衣过程的研究及控制。

包衣工艺是普通固体口服制剂中较为常见的一种工艺,根据其包衣目的的不同可选择不同的包衣处方组成,为实现不同的包衣目的在包衣工艺中研究的深度以及考察的指标亦是不同的。

就普通速释制剂而言包衣功能一般表现为保护性以及辨识性,该类制剂的包衣工艺研发的主要内容在于选择合适的包衣组成以及适当的增重,在生产过程中主要以AQL检查作为关键控制项;然对于膜控型缓释制剂而言包衣工艺的功能不仅表现为保护性、辨识性还有控制药物释放的特性,为实现预期的释放目标膜材的选择和成膜的质量均极其重要,故而在研发过程中不仅需要研究不同处方的膜材组成还需重点研究包衣过程对成膜质量的影响行为。

膜材处方的选择是一个较为复杂的话题,研发过程中对于该点的融会贯通需要研究者在明确自身目标的前提下对不同膜材的特性以及功能有相当的了解,总之膜控型缓释制剂的开发核心在于根据目标释放行为设计合适的释放机理进而才是选择合适的材料配比以及优化相应的包衣工艺,材料配比的研究以及包衣工艺的研究在不同缓释机理的制剂研究中是基本类似的。

缓释制剂膜材组成的考察主要体现为不同功能组分的配比以包衣增重的控制,通常可基于以往经验对关键物料进行DOE筛选,由于缓释膜材的处方筛选是基于释放机理而定故而不在本文进行探讨,下文主要以缓释包衣过程为视角探析缓释包衣过程值得注意的地方。

1、探析缓释包衣层参数

包衣液的配制研究

包衣液配制主要目标是获得稳定的包衣液体系,包衣液体系主要由物料和溶剂组成。稳定的包衣体系是指在整个包衣上药的过程中包衣液始终处于均匀的状态下,这种均匀状态体现为物理以及化学的稳定性,即包衣液的粘度以及成膜后材质在不同包衣时间段的一致性等。包衣液稳态的研究将会决定配制完成的包衣液可以存放多久,进而也可对包衣过程中流速的选择给予适当的建议;例如,某包衣缓释体系在持续搅拌某一时长时发生析晶现象或者相变现象则需要对这种变化所产生的影响进行考察,若对制剂关键属性产生影响则需要控制包衣溶剂体系的配置过程。

包衣物料组成的筛选是包衣处方开发的主要内容,在此研究过程中我们需要结合物料的溶解特性以及工艺可行性选择进行溶剂配比、溶液浓度以及溶解顺序的研究。在此研究之中需要对各种物料在相关溶剂中的溶解能力进行量化研究为后期工艺参数的制定提供数据支持,常规方法是直接采用CQA作为评价指标进行确认相关参数的合理性(这类方法是以结果来评价过程的试错性策略,可以得到最直接的结论,但对具体影响因素的解释能力较弱对工艺的深度理解有局限性)也可采用持续粘度测定、IR、Tg、DSC、XRPD等技术来确证溶解的充分性以及溶液的稳定性进而获得更多工艺理解。

片芯包衣参数研究

片芯包衣参数涉及设备输入参数(温度、压力、露点、风量、流速、包衣锅转速)以及物料输出参数(片床瞬时温度、片床温度、效率等)。

研究过程的核心内容则是通过包衣锅内物料输出参数与产品CQA之间的关联性确证,进而确认系统各项输入参数对物料输出参数的影响程度。例如,产品的成膜温度以及干燥效率将会影响终产品的溶出行为以及AQL等,故而能对其产生影响的输入参数则是包衣参数考察的重点范围,如:温度、露点、风量以及包衣流速均会影响能量的传递从而影响片床物料的成膜温度,雾化压力的大小将会影响雾滴的大小进而对干燥效率产生一定的影响。

上述输入参数对产品质量的影响是相互交错的复杂的,在实际研发过程中需以输出物料属性为关键指标进行研究以期获得目标物料属性参数。下图则是以片床输出温度以及包衣效率为关键指标评价进风温度、湿度以及包衣流速等输入参数的需控制区域的研究结果。

稳态包衣参数的确定:在获得上述目标物料属性参数之后需要开展的补充研究则为优化包衣参数确定能持续稳定输出目标物料属性的输入参数使得整个包衣过程的可控性更高、成膜的质量更稳定进而减小批与批之间的差异性,也可理解为包衣片目标属性参数与输入能量平衡点的确认。

片芯老化参数研究

老化工艺研究可参考“缓释包衣之浅析老化工艺”,如何判断一个包衣后制剂是否需要老化步骤:①开展包衣后制剂的高温挑战实验、高湿挑战实验,②若在上述挑战试验中制剂的释放不会增加不会减少则不需要老化步骤。简单概括则是,有机溶剂包衣体系中老化过程对产品质量影响较小可将其过程描述为干燥过程,水分散体包衣体系中老化过程需要仔细研究,须知,水分散体包衣不是简单的沉积过程,是一个伴随着水分的不断蒸发使得聚合物不断浓缩进而在基底表面紧密排列,随着水分进一步蒸发排列的颗粒在毛细管作用下产生形变进而发生交联形成目标薄膜。

2、缓释包衣相关问题探析

包衣均匀性问题

速释制剂中对该点的关注度较低,但对于缓释而言包衣均匀性亦是一关键问题。其中主要涉及两方面的均匀性问题,其一:单一单元自身的包衣均匀性,其二:制剂单元之间的均匀性。制剂自身的不均匀或者制剂单元之间的不均匀都会都释放行为产生影响,导致突释以及RSD不合格等问题,鉴于此类问题我们需先判断不均匀性是否的确发生,有条件的实验室可以采用XuCT技术或者SR-μCT等技术进行直观判断,也可采用片重差异法或者层积上药法进行含量均匀度检测进行包衣均匀性的证明。上述问题的发生主要有包衣锅导轨的设计、包衣参数以及制剂片芯结构设计等因素引入,实践过程中有类似问题可参考以上因素。

工艺放大问题

关于工艺放大的问题在许多书籍以及文献中都能查阅到,其中不乏各种公式的转换,笔者认为在研究阶段确认物料在整个过程中所保持的自身的状态参数(并非是设备参数)以及与之相关的设备参数信息才是核心所在,在实践中的放大过程中通过设备参数的调整维持前后物料自身状态参数的一致性即可(放大过程需确保物料(包衣锅内片芯)过程属性在各个数量级的一致性,物料属性主要为两个片床温度,故而需要以流速以及温度、风量为关键控制同时控制露点以及负压、雾化压力(对于相同孔径的喷枪在一定的流速范围内需要保持雾化压力的一致性,对于不同孔径的喷枪在放大过程中需要结合流速的放大特性调整雾化压力以确保雾滴大小的一致性))。

3、杂谈缓释包衣控制策略

缓释包衣不同于速释包衣,缓释包衣工艺的控制策略是基于一系类参数的研究之下产生综合控制方案,控制的程度体现了对产品质量理解以及研究的程度。

笔者在实际研究过程中发现缓释制剂包衣的研究是一个不断爬山的过程,在有限的实验环境中只有通过不断的摸索才能更加深刻的体会每一种物料以及每一个参数所赋予产品质量的意义。文中观点仅代表笔者的实践体会,或不能适用于所有缓释包衣的工艺关,文中难免不足之处希望读者多多交流共同探究该类产品的开发策略。

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