衰老是一个复杂的生物学过程，涉及多种细胞和分子机制。随着全球老龄化人口的增加，研究衰老过程及其相关疾病变得愈发重要。微生理系统（Microphysiological Systems, MPS）是一种先进的研究工具，能够模拟人体器官和组织的微环境，为研究衰老提供了新的平台。

微生理系统是一种基于微流控技术的体外培养系统，能够模拟人体器官的功能和结构。它结合了细胞生物学、组织工程和微制造技术，能够在小尺度上重现组织的三维结构和生理功能。MPS不仅可以用来研究健康器官的功能，还可以用于模拟疾病状态和药物筛选。

衰老研究主要集中在两大领域:年龄相关表型和年龄相关疾病(图1)。与年龄相关的表型表示“正常”衰老的特征，包括生物系统各种特性、形态或结构的自然变化(图1a,图1b)。例如，皮肤起皱、视力差和昼夜节律紊乱都包括在这些常见的衰老特征中。与年龄有关的疾病是指随着年龄的增长，个体发病率更高的健康状况(图1c)。

图1.衰老研究的类型。

(a)与年龄有关的表型和与年龄有关的疾病。

(b)细胞和组织水平与年龄有关的变化的例子。

(c)与年龄有关的器官疾病。

1、研究衰老现象类型和衰老相关疾病的微生理系统

MPS是一项尖端技术，它利用微芯片或微流体装置来模拟人体细胞、组织或器官的功能和病理。这些模型可以用来更好地理解复杂的生物系统和疾病机制，以及测试药物的功效和毒性。

细胞水平的衰老研究：

通过MPS，可以模拟细胞的微环境，研究细胞衰老过程中的基因表达变化、蛋白质代谢及细胞间的相互作用。例如，通过肝脏微生理系统可以研究肝细胞在衰老过程中的功能变化及其对药物代谢的影响。

组织和器官水平的衰老研究：

MPS能够模拟复杂的组织和器官，例如心脏、肺和肾脏。通过这些系统，可以研究衰老对器官功能的影响以及相关的病理变化。例如，心脏微生理系统可以用于研究心脏衰老和心血管疾病的发生机制。

跨器官互作的研究：

衰老不仅影响单一器官，还会影响多个器官之间的相互作用。MPS可以通过连接多个器官芯片，模拟人体内器官之间的互作，研究衰老对整体生理状态的影响。例如，通过肝-肠-肾微生理系统，可以研究药物在衰老过程中如何通过不同器官的代谢和排泄途径发生变化。

2、MPS平台设计

在设计MPS时，必须考虑几个关键参数，如几何形状、流动条件以及分子或药物的运输。迄今为止，已经开发出各种MPS设计，每种设计都具有不同的几何特征，以模拟不同的组织或器官。

因此，没有一个通用的标准化的单一设计适用于所有MPS模型。使用中的MPS尺寸通常从毫米到亚微米不等，常见的形状包括圆形和矩形配置。一般来说，MPS设计可以根据它们包含的通道或隔室的数量进行分类。

单通道芯片经常用于涉及血管内血流的应用和血流动力学研究。双通道和多通道芯片已被用于整合血管和各种组织。例如，已经创建了多通道MPS设计来复制血脑屏障(BBB)，肠，肺和肿瘤的特征。总的来说，MPS的设计表现出显著的变化，取决于具体的研究目标。

3、MPS作为一个模型系统来研究细胞、组织和器官的衰老表型

MPS用于模拟衰老表型的发展仍处于早期阶段。提出了一种具有人类衰老成纤维细胞和血管的体外3D组织芯片模型，以评估衰老成纤维细胞和衰老微环境如何影响人类血管的行为。

利用3D打印技术开发了人脑类器官MPS平台，以研究免疫驱动的大脑衰老动力学(图2a)，其动机是衰老的免疫细胞可导致系统性衰老表型。

由中(衰)龄小鼠内皮细胞、周细胞和星形胶质细胞组成的体外血脑屏障模型可用于研究神经退行性疾病(neurodegenerative diseases，NDs)的发生(图2b)。用荧光素钠和埃文斯蓝白蛋白定量测定血脑屏障通透系数，评价正常和老年血脑屏障模型的功能。研究结果表明，衰老血脑屏障模型的渗透系数远高于标准血脑屏障模型。

灌注MPS平台包含来自供体及其相关骨骼肌束的卫星细胞，用于模拟肌肉疾病(肌肉减少症)的肌肉老化，并研究年轻和老年成人来源的骨骼肌细胞之间的收缩差异(图2c)。已证明肌束在两组之间表现出不同的收缩功能；与年轻运动组相比，老年久坐组在低肥厚电位的电刺激下没有发现同步收缩。

为了概括人类内皮细胞的衰老并研究血管屏障的完整性，有研究者利用微流体技术建立了MPS模型，用70 kDa葡聚糖定量血管通透性(图2d)。在这项研究中，来自老年供者(66岁)的内皮细胞与来自年轻(19-34岁)或老年供者(63-69岁)的真皮成纤维细胞共培养。结果表明，与年轻成纤维细胞相比，衰老内皮细胞与老年成纤维细胞共培养时血管通透性受损更严重。数据表明，在与衰老成纤维细胞共培养的衰老内皮细胞中，更大的血管渗漏伴随着更少的血管完整性。

图2.研究衰老表型的微生理系统(MPS)。

(a)免疫驱动脑老化的MPS。

(b)体外三重共培养血脑屏障(BBB)模型。

(c)微流控芯片中的肌束。

(d)人内皮细胞衰老的微流控模型。

4、老龄化研究的局限性和未来展望

MPS在衰老研究方面取得了重大进展，但仍有许多障碍和局限性有待解决和考虑(图3)。

图3.衰老研究中MPS面临的挑战。

关键的挑战包括血管化的发展，各种器官和组织的多MPS平台的集成(例如，人类芯片系统)，代表健康衰老/衰老状态的高质量人类细胞的采购，标准化协议的建立，神经系统组件的复制，以及包括机械，结构和运输特性在内的功能特性的再现。

尽管先前陈述的局限性，MPS可以成为理解衰老对人体生理和病理影响的强大模型系统。它克服了动物模型固有的伦理问题。MPS为模拟衰老和人类疾病提供了一种可重复的高通量系统，并且具有逼真地模拟人体组织的潜力。

参考文献：

Seungman Park,Thomas C. Laskow,Jingchun Chen, et al. Microphysiological systems for human aging research. Aging Cell. 2024;0 (0):0-0. doi:10.1111/acel.14070