人工智能AI和机器学习ML在生物制药行业中已被广泛应用于药物发现和临床研究。这些技术也有可能影响药物研发和制造的许多其他方面。近年来，因为AI/ML有可能简化和加速这一过程，以至于在制剂处方开发方面的应用一直增加，特别是对于具有挑战性的原料药，例如溶解度和生物利用度差的原料药。
传统制剂处方开发方法为了确定最佳处方，会涉及广泛、耗时且昂贵的体外和体内物理实验和筛选。利用AI/ML算法可以识别出最有可能成功的制剂处方，从而减少物理评估所需的时间和资源。这些技术还可以发现具有辅料特性的新材料和以前从未考虑过的新制剂处方开发方法。
在制剂处方开发中起着关键作用
制剂在稳定原料药、促进患者给药以及减轻潜在毒副作用的同时在提高药物疗效方面发挥着关键作用。“令人遗憾的是，”多伦多大学Leslie Dan药学院教授、生物技术初创公司Intrepid Labs的CEO克里斯汀·艾伦（Christine Allen）说，“尽管制剂能直接提高安全性和有效性，但制剂的巨大潜力往往被低估，在药物开发中的优先级较低。她指出，由于安全性问题和缺乏疗效，大约80%的药物在临床研究中失败，而制剂处方更佳的药物才可能会成功。”
溶解度/生物利用度差给研发带来了诸多挑战
根据Allen的说法，70%-90%的新化学实体（NCE）存在溶解度问题。赛默飞世尔科技制药服务业务科学与创新高级总监Sanjay Konagurthu补充道，“一种在提高溶解度和生物利用度方面表现出色，但在安全性、有效性或患者可接受性方面存在不足的制剂处方无法发挥其治疗潜力。因此，最大的挑战之一是研发人员要精心考虑平衡这些因素，研制出不仅能改善药物输送，而且能满足患者成功治疗所需的更广泛标准的制剂处方。”
速度是从分子到医学的进程中的另一个持续性挑战。“在保持安全性和有效性的同时，科学家们一直在寻找一种更快的方法来克服诸如溶解度和生物利用度差以及试错处方开发过程等障碍，以尽快将疗法送到患者手中，”Konagurthu解释说。
由于API溶解度差通常与较低的生物利用度相对应，从而影响药效，因此，从发现到临床试验都会产生负面连锁反应。从分子特性到辅料和制剂的特性，决定了API的溶解度和生物利用度。“出于这个原因，确定最有效的API和辅料组合是一个复杂且资源密集型的过程，需要严格的实验、数据收集分析，”他说。
从历史上看，科学家们一直希望通过试错测试来解决API溶解度差的问题，这通常会导致更长的开发时间。“随着制药公司专注于尽快为患者提供挽救生命的疗法，迫切需要简化的工作流程，使科学家能够有效地找到提高药物生物利用度的最佳方法，”Konagurthu总结道。
预测功能具有诸多优势
先进的预测算法可以帮助克服这一重要挑战。“AI/ML提供了对溶解度、溶解速率和稳定性等特性的低成本预测，”Allen说。“重要的是，先进的人工智能AI方法可不再依赖于对大量数据有强烈需求的ML模型。此外，结合自动制备和实时传感等技术，进一步增强了数据驱动的流程”，她补充道。
除了预测用于药物开发的溶解度增强技术和辅料的最有效组合外，在此类应用中使用 AI/ML 还可以帮助科学家更好地了解分子的复杂行为，提高 API 发现速度，并提高制剂处方开发的准确性。“最终，由于这些新技术能够生成高质量的数据和见解，供整个药物发现和开发过程使用，因此使用它们可以对预算、时间表和资源产生显著的积极影响，”Konagurthu说。
不同的数据类型很有用
在制剂处方开发中使用 AI/ML 的另一个优势是能够根据预测目标、给药途径等利用广泛的数据集。例如，可以使用在数据集上训练的ML模型来预测表观溶解度或溶解速率。在许多情况下，包括量子力学（QM）和分子动力学（MD）在内的计算化学方法、定量构效关系模型以及 ADMET（吸收、分布、代谢、排泄和毒性）分析的各个方面也被用于创建定制的处方预测。为了专门解决溶解度差的问题，许多解决方案使用专有算法来创建基于物质特定性质的预测模型。然后使用这些工具生成提高溶解度和生物利用度的预测模型；用于保质期和包装测定的加速稳定性模型；材料科学、压实模拟和工艺模型；以及ADME/PK（药代动力学）模型，用于预测 API 理化性质和药代动力学的影响。
Konagurthu 观察到，像QM/MD这样的技术提供了建模功能，可以深入了解物理化学性质和分子水平的相互作用，从而实现结构机制探索、自由能评估和光谱表征。“事实证明，将这些见解与AI/ML方法结合使用比试错实验更准确、更有效，”他补充道。
在制剂处方开发中的应用正在增加
Konagurthu表示，在过去的二十年中，关于计算化学在制药行业中的作用的文献大幅增加，这突出了AI/ML在制剂处方开发中的能力。他指出：“文献表明采用率有所上升，并为科学界提供了证据，证明这些新技术如何解决长期存在的行业挑战，即解决API溶解度和生物利用度差的问题。
Konagurthu 说，推断 AI/ML 采用程度的一种方法是查看涉及这些方法的监管提交的增加。自 2021 年以来，FDA 已收到 100 多份使用AI/ML 组件的药物和生物申请申请，涵盖从分子到药物的药物开发领域。他指出，这类激增促使FDA创建了专门的监管小组，这些小组既是制药行业的资源，也是创新的促进者。
具体到为难溶性/生物利用度高的API开发制剂处方，Allen观察到AI/ML的使用不如其他药物开发领域先进，但它正在增长。
仍有一些障碍有待清除
为了进一步使用AI/ML解决方案进行制剂处方开发，有许多障碍需要清除。与任何数据驱动的应用程序一样，需要大量相关的高质量数据来创建和训练用于制剂处方开发的 AI/ML模型。“还应该评估需要较少数据的替代ML方法。然而，要想在这一领域取得真正的成功，就需要将AI/ML平台整合到现有的制药框架中，“Allen评论道。
Konagurthu 指出的其他挑战包括模型的可解释性、知识产权问题、实施成本、劳动力培训，以及监管机构需要制定和建立标准，这些标准不仅有助于维护这些算法的完整性，还有助于监管机构评估在药物开发中使用 AI/ML的申报。
根据Allen的说法，这些障碍可以通过建立更多的跨学科团队来克服，将AI/ML专业知识与制药知识相结合，并增加对制药行业AI/ML能力和培训的投资。“在数据管理、监管参与、技术集成和培训方面的共同努力将确保AI/ML的优势能够在药物制剂处方开发中得到充分实现，”Konagurthu 表示同意。
伙伴关系可能很有价值
Konagurthu表示，药物研发人员还可以通过确定CDMO并与之合作，从而更好地利用AI/ML平台，这些组织具有丰富的经验，并且在管理新技术采用带来的挑战方面有着良好的记录。“对于希望解决API溶解度和生物利用度差的科学家来说，与专门从事计算药物开发的CDMO合作可能大有裨益。CDMO致力于保持在药物创新的最前沿，并采用专注于速度、可扩展性和创新的新技术，作为其端到端产品的一部分，“他说。他还强调，制药公司、CDMO和监管机构在下一代技术方面的广泛合作可以为制药行业及其所服务的患者带来许多积极的好处。
AI/ML有望产生重大影响
“使用AI/ML技术解决溶解度和生物利用度挑战是制药行业的重大转变。这些技术为药物开发提供了更精简、更准确和更具成本效益的前进之路。特别是对于难溶性原料药，它们能够优化溶解度增强技术和辅料的选择，并为更高效和可持续的工艺铺平道路，“Konagurthu说。
在短期内，Allen 预计AI/ML平台提供的增强预测能力将导致更高效的制剂处方开发流程。从长远来看，随着药物制剂处方数据集达到临界质量，科学家对AI/ML越来越精通，这些技术的持续进步将继续释放制剂科学的新潜力，需要行业内不断适应和学习。“AI/ML具有巨大的潜力，可以加速发现新药制剂处方和创新药物递送技术，”她评论道。
事实上，Konagurthu认为，AI/ML技术“有望进一步加速从分子到医学的进程，引领我们走向一个更健康的社会。他补充说：“随着行业的不断发展，拥抱这些技术进步将是克服药物开发中长期存在的挑战的关键，并在寻求更有效和可及的疗法方面解锁新的可能性。”
