系统性红斑狼疮（SLE）是一种多系统受累、高度异质性的自身免疫病，发病机制复杂，且好发于育龄期女性。SLE的临床表现具有高度异质性，系统受累不同，病程和疾病严重程度不一，可表现为发热、皮肤黏膜和肌肉骨骼损坏或肾脏、肺、心脏等多个身体器官受累。
在治疗方面，SLE的治疗药物有激素、抗疟药、免疫抑制剂和生物制剂等[1]。然而，很多患者不仅需要长期用药，且用药后仍不能控制病情，无法实现长期缓解。近些年，有研究发现，靶向CD19的CAR-T细胞疗法治疗治疗SLE效果良好，能实现长期缓解。
CAR-T细胞疗法是一种基于T细胞的基因工程疗法，可以通过基因工程使T细胞识别B细胞表面的CD19和其他抗原，进而针对B细胞进行定向攻击，对于B细胞恶性肿瘤的治疗非常有效。截至目前，已有多款CAR-T细胞疗法获批上市，主要用于血液类肿瘤的治疗。
早在2021年，《新英格兰医学杂志》（NEJM）上发表的一篇临床研究显示，在一名20岁的、应用多种药物治疗仍无法控制症状的严重SLE女性患者中，首次应用CAR-T细胞疗法治疗后，使得这名难治性患者的病情迅速缓解[2]。
图：CAR-T细胞疗法治疗耐药性SLE患者
随后，2022年发表在《nature medicine》上的一篇研究表明，通过CAR-T细胞疗法治疗5名SLE患者，3个月后所有患者都实现了SLE的缓解，且在长达17个月的随访中没有复发，均实现了无药物缓解[3]。
图：CAR-T细胞在体内的扩增和B细胞的耗竭
而在2023年举行的美国血液学学会年会上，一项关于CAR-T细胞疗法治疗15名自身免疫性疾病患者的研究结果显示，15名自身免疫疾病患者（包括8名系统性红斑狼疮患者、4名系统性硬化症患者和3名特发性炎性肌病患者）接受CAR-T细胞疗法后“重获新生”，患者的疾病症状得到显著改善，并实现持久的无药物缓解。所有8名SLE患者在3个月后均达到完全缓解，并自此持续维持SLE疾病活动指数（SLEDAI）为0[4]。
值得一提的是，2023年，CAR-T免疫细胞疗法瑞基奥仑赛注射液（2021年在国内上市）获得临床试验默示许可，用于治疗中重度难治性SLE，以期为广大SLE患者带来新的治疗方案[5]。
图：国家药品监督管理局药品评审中心
除了临床研究取得的良好成果，国内多家医院也在CAR-T治疗SLE方面获得好成绩。如[6]：
• 2024年3月，浙江大学医学院附属儿童医院等团队使用CAR-T疗法治疗12岁难治性SLE患者疗效良好，患儿已经顺利出院，有望得到彻底治愈。
• 2024年4月，武汉协和医院风湿免疫科利用通用型CD19 CAR-γδT治疗严重性SLE患者，三次回输CAR-γδT细胞28天后，患者的SLE疾病活动指数评分降为5分，较回输前明显下降，且期间没有服用任何其他SLE药物。
• 2024年4月，浙江大学医学院附属第一医院风湿免疫科使用靶向CD19通用型CAR-T细胞治疗难治性SLE患者，经治后患者的SLEDAI评分从治疗前的18分降为0分，并逐渐停用了所有激素和免疫抑制剂。
• 2024年5月8日，华中首个CAR-T细胞免疫治疗门诊在武汉协和医院正式启用，整合多学科专家资源，为多发性骨髓瘤、淋巴瘤、白血病、SLE等患者提供个体化、精准化的诊疗方案。
随着医疗技术水平的不断提升，CAR-T细胞疗法在研究治疗严重SLE患者中取得了良好的疗效。期待这一疗法能不断创造奇迹，为SLE患者带来“治愈”的希望，实现长期无药物缓解。
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参考资料：
[1] 沈南, 赵毅, 段利华, 等. 系统性红斑狼疮诊疗规范 [J] . 中华内科杂志, 2023, 62(7) : 775-784. DOI: 10.3760/cma.j.cn112138-20221027-00793.
[2] Dimitrios Mougiakakos, M.D. Gerhard Krönke, et al. M.D.CD19-Targeted CAR T Cells in Refractory Systemic Lupus Erythematosus. N Engl J Med 2021;385:567-569
[3] Mackensen, Müller, Mougiakakos. et al. Anti-CD19 CAR T cell therapy for refractory systemic lupus erythematosus. Nat Med 28, 2124–2132 (2022). https://doi.org/10.1038/s41591-022-02017-5
[4] Fabian Mueller MD, Jule Taubmann MD. et al. CD19-Targeted CAR-T Cells in Refractory Systemic Autoimmune Diseases: A Monocentric Experience from the First Fifteen Patients. Volume 142, Supplement 1, 2 November 2023, Page 220
[5] 国家药品监督管理局药品评审中心
[6] 武汉协和医院、武汉协和医院风湿免疫科、浙大儿院、浙一血液公众号
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