CAR-T细胞是一种备受瞩目的新时代治疗方法，随着其治疗潜力的不断展现，业内正在不断扩大CAR-T的治疗范围，包括肿瘤、传染性疾病、自身免疫性疾病等。其中，自免疾病是CAR-T目前热度比较高的探索治疗领域，国内外已经有多家公司在该方向上将产品推进临床。近日，几家自免CAR-T头部公司在2024年欧洲风湿病学年会（EULAR 2024）上，发布了更新的临床数据。
Kyverna Therapeutics的CD19 CAR-T细胞KYV-101，是最早进入临床的自免CAR-T产品之一；其最近更新的临床数据涵盖了30名患者数据，也是目前公布的最大的CAR-T治疗自免疾病临床数据集之一。
▲KYV-101的CAR构建体（图片来源：参考资料2）
根据报道，在接受KYV-101治疗后的30名自免疾病患者（包括重症肌无力、狼疮性肾炎和多发性硬化症）中：有21名患者能够完全停用免疫疾病药物，9名患者未能停药；28名患者病情活动减轻，仅有1名接受较低剂量的狼疮患者复发。在安全性方面，没有患者经历3级或更高级别的CRS，有3例患者发生低级别的神经毒性。最近，KYV-101在僵人综合征 （SPS）上也取得了突破。《美国国家科学院院刊》（PNAS）刊登了一份报告，描述了KYV-101用于治疗一名难治性SPS患者后，步行距离的显著改善和GABAergic药物的使用减少40%，同时显示出良好的安全性和耐受性。基于该结果，KYV-101被德国指定为常规治疗失败的危重SPS患者的治疗方案的一部分。另外，在Kyverna公司于6月发布的投资者简报当中，该公司披露了接受KYV-101治疗的首批20名患者的数据，对比了其他CD19 CAR-T细胞在肿瘤治疗上的安全性数据，数据显示，KYV-101具有良好的安全性。、
▲KYV-101的20名患者数据（图片来源：参考资料2）
Kyverna公司对KYV-101治疗狼疮性肾炎寄予厚望，根据临床研究KYSA-1和KYSA-3的初步临床研究结果显示，能够很好的清除CD19 B细胞，并表现出疾病活动性改善的标志。
▲KYV-101的狼疮性肾炎临床数据（图片来源：参考资料2）
首位重症肌无力患者在KYV-101输注60天内，观察到症状改善和活动能力提高。具体数据发表在《柳叶刀神经病学》上。
▲KYV-101的重症肌无力临床数据（图片来源：参考资料2）
针对多发性硬化症，KYV-101也显示出积极的安全性。
▲KYV-101的多发性硬化症数据（图片来源：参考资料2）
延伸阅读：CD19 CAR-T治疗狼疮肾炎的第28天FDA批准CD19 CAR-T治疗狼疮肾炎的IND申请
Cabaletta的CD3/4-1BB设计
Cabaletta Bio设计了一款全人源CD19 CAR-T细胞CABA-201，使用了4-1BB作为共刺激结构域，增强其持久性，以便在一次性输注后耗竭CD19阳性B细胞重置免疫系统后，为患者提供长期缓解。
▲CABA-201的CAR构建体（图片来源：参考资料3）
Cabaletta公司正在推进4项1/2期临床研究，在总共10个队列中评估CABA-201，每个队列有6名患者。所有队列都使用相同的剂量1x106 cells/kg，遵循氟达拉滨和环磷酰胺的预处理方案，无需剂量递增要求。
▲两名患者的基线数据（图片来源：参考资料3）
在最新公布的临床数据中，涉及了两名患者，一名为免疫介导坏死性肌病（IMNM）患者，一名为系统性红斑狼疮 （SLE），随访时间分别为3个月和1个月。两名患者在CABA-201输注后15天观察到B细胞完全耗竭，两名患者如预期般均出现早期、短暂的白细胞减少症；两名患者均在第15天达到CAR-T细胞扩增峰值，扩增幅度与类似4-1BB CD19-CAR T构建体的学术经验一致。
▲CABA-201介导的B细胞耗竭（图片来源：参考资料3）
在IMNM患者随访的第12周，数据显示，肌酐激酶从基线时的617下降到308，总改善评分（TIS）为30。
在SLE患者随访的第4周，数据显示SLEDAI-2K（系统性红斑狼疮疾病活动指数）评分从基线时的26分改善到10分。重要的是，在第8周时，流式细胞术检测为未成熟、幼稚的B细胞表型，表明潜在的免疫系统正在重置，正在进行验证性分析。
▲B细胞重建（图片来源：参考资料3）
在安全性和耐受性方面，CABA-201按照方案在为期四天的住院期给药，总体耐受性良好，在随访期间均未报告任何患者的严重不良事件。在随访期间，未观察到任何级别的CRS或ICANS的证据，两名患者均为使用Tocilizumab；两名患者均为观察到感染；除对SLE患者进行泼尼松逐渐减量外，所有患者均停止使用长期维持治疗或联合用药。
药明巨诺的CD19 CAR-T
2024年5月30日，药明巨诺在2024欧洲风湿病学大会（EULAR2024）上公布了CD19 CAR-T细胞治疗瑞基奥仑赛注射液在中国成年人活动性系统性红斑狼疮（SLE）患者中的低剂量组临床数据。数据截止日2023年12月18日，在25×10^6(25M)剂量组中，共有3例活动性SLE成女性患者接受单次CAR-T细胞输注，并完成了至少4个月随访。瑞基奥仑赛输注后，该3例受试者的体征和症状持续改善，SELENA-SLEDAI评分由基线8~14分降至0或1分，3例受试者均达到SLE应答指数4（SRI-4），其中2例受试者达到更为严苛的狼疮低疾病活动度状态(LLDAS)。至数据截止日，该3例受试者全部未再使用激素及免疫抑制剂等SLE治疗药物。PK/PD数据也证实瑞基奥仑赛可以在体内扩增并深度耗竭外周血B细胞。此外，瑞基奥仑赛展示出良好的安全性。2例受试者发生CRS，包括1例1级、1例3级；无神经毒性(NT)发生；2例受试者出现血细胞减少，1例受试者出现感染、巨噬细胞活化综合症(MAS)和浆膜腔积液。经治疗后在第60天左右均完全康复。上述3例患者目前仍在研究随访中，截止目前，随访时间均超过6个月，患者的疾病活动度及临床症状仍在改善中。数据表明，即使在相较血液肿瘤适应症极低的剂量下，瑞基奥仑赛注射液单次回输，仍能使中重度红斑狼疮患者获得较为深度且持久的疾病缓解，安全性良好。此外，该IIT目前汇总的数据中，至少有3个月疗效资料的人群（9例）中，100%患者达到SRI-4指标，其中4例患者随访至6个月，仍100%达到SRI-4指标；在所有接受瑞基奥仑赛注射液回输的患者中（12例），11例患者(91.67%)在回输后停用传统的激素、免疫抑制剂等药物。
iCell的BCMA/CD19 CAR-T
2024年5月，iCell Gene Therapeutics发表了其BCMA与CD19靶向复合嵌合抗原受体-T（BCMA-CD19 cCAR-T）细胞治疗的研究者发起临床试验（IIT）的积极结果。该研究结果发表在期刊Annals of the Rheumatic Diseases上。研究结果显示：12名患者接受初始剂量3x106 cCAR-T cells/kg，在治疗后3个月，所有自身抗体（包括来自长寿浆细胞的抗体）均呈阴性，补体恢复正常水平。在随访46个月时，均达到无症状和无药物缓解。患者在接受cCAR-T治疗后2-6个月内实现B细胞完全恢复。此外，患者在SLE疾病活动指数2000此一指标上，也从基线的平均10.6，在治疗后3个月降低到2.7；在接受cCAR-T治疗后90天内，有10名LN患者的肾功能显著改善。基于以上积极数据，iCell公司计划今年在中国和美国提交研究性新药申请（IND）。
小结
尽管Kyverna的KYV-101和Cabaletta的CABA-201的数据还算积极，但表现在资本市场上，两家公司的股票在这两天内持续下跌，下跌幅度超过10%。根据报道，目前已经有30多项正在进行的临床试验，随着临床试验的推进和越来越多的临床数据的发表，逐渐表明了CAR-T细胞治疗在自免疾病上的潜力。但是，在自免CAR-T项目上，也看到了适应症扎堆的潜在现象，包括系统性红斑狼疮、狼疮性肾炎等。
参考文献：
1.https://endpts.com/autoimmune-car-t-data-dump-kyverna-cabaletta-shares-fall-after-unveiling-early-stage-results/
2.https://ir.kyvernatx.com/static-files/348ee07d-e52c-423c-9a99-bf5f4637e682
3.https://www.cabalettabio.com/news-media/press-releases/detail/112/cabaletta-bio-reports-positive-initial-clinical-data-from
4.药明巨诺 JW Therapeutics《2024 欧洲风湿病学大会上公布瑞基奥仑赛注射液用于治疗活动性系统性红斑狼疮中国成人患者中的初步临床数据》
5.https://www.businesswire.com/news/home/20240523089601/en/iCell-Gene-Therapeutics-Announces-Positive-Clinical-Data-from-Investigator-Initiated-Phase-1-Trial-Evaluating-BCMA-CD19-Compound-CAR-in-Patients-with-Systemic-Lupus-ErythematosusLupus-Nephritis-Published-in-Annals-of-the-Rheumatic-Diseases
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